Een fase 1/2-studie van CG001419-tabletten bij volwassen proefpersonen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met NTRK-genafwijkingen

1. Leeftijd ≥18 jaar bij het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsverklaring, ongeacht geslacht.
2. De geschatte overlevingstijd is ≥3 maanden.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde onopereerbare lokaal gevorderde of uitgezaaide solide tumoren die gefaald hebben, intolerant zijn voor, of geen beschikbare standaardtherapie hebben.
4. Dosis-escalatiefase: Hoewel testen op NTRK/TRK-status niet verplicht is, krijgen patiënten wiens tumoren oncogene NTRK/TRK-veranderingen vertonen voorrang bij inschrijving. Dosis-uitbreidings- en indicatie-uitbreidingsfasen: Inschrijvingsgeschiktheid is afhankelijk van de bevestiging van oncogene NTRK/TRK-veranderingen, zoals vastgesteld door tumorweefsel- of perifeer bloedonderzoek.

5. De indicatie-uitbreidingsfase zal proefpersonen inschrijven in de volgende drie cohorten, met respectievelijke toelatingscriteria:

   Cohort 1: Proefpersonen met een bevestigde oncogene NTRK-fusie die geen eerdere behandeling met entrectinib, larotrectinib en/of andere selectieve TRK-TKI's hebben ondergaan.

   Cohort 2: Proefpersonen met een bevestigde oncogene NTRK-fusie bij wie behandeling met entrectinib, larotrectinib en/of andere selectieve TRK-TKI's heeft gefaald.

   Cohort 3: Proefpersonen met bevestigde niet-fusie NTRK-veranderingen, waaronder puntmutaties, genamplificatie of TRK-eiwitoverexpressie, en een positief pan-TRK immunohistochemie (IHC)-resultaat, ongeacht eerdere TRK-TKI-behandeling.

   Opmerkingen:1)NTRK-puntmutaties omvatten Single Nucleotide Variants (SNV's) en Insertie-Deleties (InDels). 2)Positieve pan-TRK IHC wordt gedefinieerd als >1% van de tumorcellen die sterker kleuren dan de achtergrond (met een intensiteit ≥1+).3) NTRK-genamplificatie wordt gedefinieerd als een DNA-kopieaantal ≥4 en een positief pan-TRK IHC-resultaat.TRK-eiwitoverexpressie wordt gedefinieerd als ≥2+ pan-TRK IHC-kleuring in >5% van de tumorcellen.4) Overexpressie van TRK-eiwit wordt gedefinieerd als >5% tumorcellen met pan-TRK-eiwit immunohistochemische kleuring ≥2+.

6. Moet ten minste één meetbare doelafwijking hebben volgens RECIST v1.1. (Voor patiënten met HCC moet mRECIST v1.1 worden gebruikt; voor patiënten met primaire CNS-tumoren of hersentumoren kunnen RANO-criteria worden gebruikt.). Tijdens de dosisbepalingsfase zijn evalueerbare maar niet-meetbare afwijkingen acceptabel.
7. Proefpersonen met primaire CNS-tumoren of hersentumoren moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken na eerdere behandeling, zonder behoefte aan corticosteroïden, of een stabiele of afnemende dosis van ≤4 mg/dag dexamethason (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 4 weken. Gelijktijdige toediening van profylactische, niet-leverenzym-inducerende anti-epileptica is toegestaan.
8. De fysieke conditiescore (PS) van de American Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) is ≤2.
9. De proefpersoon stemt ermee in om ofwel de resultaten van genetische testen van een tumorweefselmonster verkregen binnen 1 jaar na voltooiing van de eerdere therapie van een laboratorium dat kwaliteitsresultaten kan garanderen, of een tumorweefselmonster (archief of verse biopsie) en/of perifeer bloed te verstrekken voor NTRK-statusbevestiging, en is bereid om een tumorbiopsie te ondergaan en/of perifeer bloed te verstrekken tijdens de studie voor de beoordeling van veranderingen in tumor moleculaire status, indien veilig en hachtbaar geacht door de onderzoeker.
10. Voldoende orgaanfunctie moet worden bevestigd door laboratoriumtestresultaten binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, voldoen aan alle volgende criteria:

1)Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, bloedplaatjesaantal ≥90×10⁹/L en hemoglobine ≥90 g/L, zonder transfusie of koloniestimulerende factor therapie toegediend binnen 14 dagen voor de test; 2)Leverfunctie: albumine ≥28 g/L, totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 × ULN, AST (of SGOT), ALT (of SGPT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN; voor proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert: TBIL ≤3 × ULN en direct bilirubine ≤1,5 × ULN; bij aanwezigheid van levermetastasen: ALT en AST ≤5 × ULN; bij aanwezigheid van botmetastasen: ALP ≤5 × ULN; 3)Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5 × ULN of berekende creatinineklaring >50 mL/min (creatinineklaring moet worden berekend met de Cockcroft-Gault-formule).

11. Alle toxiciteiten van eerdere antikankertherapie moeten zijn hersteld tot ≤ Graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0, met uitzondering van alopecia en stabiele chronische aandoeningen.

12. In staat zijn om tabletten in te slikken (de tabletten moeten zo volledig mogelijk zijn, en kunnen indien nodig worden gemalen, maar niet overmatig gemalen).

13. Niet zwanger of borstvoeding gevend.

• Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel (zoals gedefinieerd in Bijlage 3) moeten een negatieve serumzwangerschapstest (voor beta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) hebben tijdens screening.
• Een vrouwelijke proefpersoon wordt beschouwd als NIET vruchtbaarheidspotentieel hebbend als zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet: natuurlijke amenorroe gedurende ≥12 opeenvolgende maanden met overeenkomstige klinische kenmerken (bijv. leeftijd, geschiedenis van vasomotorische symptomen); of bilaterale ovariëctomie, of hysterectomie heeft ondergaan. Echter, proefpersonen met bilaterale tubaligatie moeten een serumzwangerschapstest ondergaan.

• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners met vruchtbaarheidspotentieel en vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie of onthouding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CG001419-tabletten (gedetailleerde anticonceptierichtlijnen verwijzen naar Bijlage 3). Mannelijke proefpersonen moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens de studieperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CG001419-tabletten.

  14. De proefpersoon neemt vrijwillig deel aan deze studie en ondertekent de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF), toont begrip van het doel, procedures, aard, betekenis, potentiële voordelen en risico's van de studie, en is bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studie-instructies of procedures na te komen.