En fase 1/2-studie av CG001419-tabletter hos voksne deltakere med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster som har NTRK-genavvik

1. Alder ≥18 år ved signering av informert samtykkeerklæring, uavhengig av kjønn.
2. Estimert overlevelse ≥3 måneder.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet uoperabel lokalavansert eller metastatisk solid tumor som har sviktet, er intolerante for, eller ikke har tilgjengelig standardbehandling.
4. Doseeskaleringsfase: Selv om testing for NTRK/TRK-status ikke er obligatorisk, vil innrekruttering prioriteres til pasienter hvis tumorer har onkogene NTRK/TRK-alterasjoner. Doseekspansjons- og indikasjonsekspansjonsfaser: Opptakskvalifisering er avhengig av bekreftelse av onkogene NTRK/TRK-alterasjoner, fastslått gjennom tumorvev eller perifert blodtesting.

5. Indikasjonsekspansjonsfasen vil inkludere forsøkspersoner i følgende tre kohorter, med respektive inntakskriterier:

   Kohort 1: Forsøkspersoner med bekreftet onkogen NTRK-fusjon som ikke har mottatt tidligere behandling med entrectinib, larotrectinib og/eller andre selektive TRK-TKI-er.

   Kohort 2: Forsøkspersoner med bekreftet onkogen NTRK-fusjon som har opplevd behandlingssvikt med entrectinib, larotrectinib og/eller andre selektive TRK-TKI-er.

   Kohort 3: Forsøkspersoner med bekreftede ikke-fusjon NTRK-alterasjoner, inkludert punktmutasjoner, genamplifikasjon eller TRK-proteinoveruttrykk, og et positivt pan-TRK immunhistokjemi (IHC)-resultat, uavhengig av tidligere TRK-TKI-behandling.

   Merknader: 1) NTRK-punktmutasjoner inkluderer enkeltnukleotidvarianter (SNV-er) og innsetting-slettinger (InDels). 2) Positiv pan-TRK IHC er definert som >1 % av tumorcellene som farges sterkere enn bakgrunnen (med intensitet ≥1+). 3) NTRK-genamplifikasjon er definert som DNA-kopital ≥4 og et positivt pan-TRK IHC-resultat. TRK-proteinoveruttrykk er definert som ≥2+ pan-TRK IHC-farging i >5 % av tumorcellene. 4) Overuttrykk av TRK-protein er definert som >5 % tumorceller med pan-TRK-protein immunhistokjemisk farging ≥2+.

6. Må ha minst én målbart mållesjon i henhold til RECIST v1.1. (For pasienter med HCC, bør mRECIST v1.1 brukes; for pasienter med primære CNS-tumorer eller hjernemetastaser, kan RANO-kriterier brukes.) Under dosebestemmelsesfasen er evaluerbare, men ikke-målbare lesjoner akseptable.
7. Forsøkspersoner med primære CNS-tumorer eller hjernemetastaser må være klinisk stabile i minst 2 uker etter tidligere behandling, uten behov for kortikosteroider, eller være på en stabil eller reduserende dose av ≤4 mg/dag deksametason (eller ekvivalent) i minst 4 uker. Samtidig administrering av profylaktiske, ikke-leverenzyminduserende antiepileptika er tillatt.
8. Den fysiske formstatus (PS)-score for American Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) er ≤2.
9. Forsøkspersonen samtykker i å gi enten resultatene av genetisk testing fra en tumorvevsprøve tatt innen 1 år etter fullføring av tidligere behandling fra et laboratorium som kan sikre kvalitetsresultater, eller en tumorvevsprøve (arkiv eller frisk biopsi) og/eller perifert blod for NTRK-statusbekreftelse, og er villig til å vurdere å gjennomgå en tumorbiopsi og/eller gi perifert blod under studien for vurdering av endringer i tumor molekylær status, hvis ansett som trygt og gjennomførbart av forskeren.
10. Tilstrekkelig organfunksjon må bekreftes av laboratorietestresultater innen 7 dager før første dose av studiemedikament, og oppfylle alle følgende kriterier:

1) Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L, trombocyttantall ≥90×10⁹/L, og hemoglobin ≥90 g/L, uten transfusjon eller kolonistimulerende faktorbehandling administrert innen 14 dager før testen; 2) Leverfunksjon: albumin ≥28 g/L, totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, AST (eller SGOT), ALT (eller SGPT), og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN; for forsøkspersoner med kjent Gilberts syndrom: TBIL ≤3×ULN og direkte bilirubin ≤1,5×ULN; ved tilstedeværelse av levermetastaser: ALT og AST ≤5×ULN; ved tilstedeværelse av knokkemetastaser: ALP ≤5×ULN; 3) Nyrefunksjon: serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller beregnet kreatininklarering >50 mL/min (kreatininklarering bør beregnes ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen).

11. Alle toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling må ha bedret seg til ≤grad 1 i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0, med unntak av hårtap og stabile kroniske tilstander.

12. Må kunne svelge tabletter (tablettene skal være så intakte som mulig, og kan males om nødvendig, men ikke overdrevet malt).

13. Ikke gravid eller ammende.

• Kvinnelige forsøkspersoner i fruktbar alder (som definert i vedlegg 3) må ha en negativ serumgraviditetstest (for beta-human choriongonadotropin [β-hCG]) ved screening.
• En kvinnelig forsøksperson anses IKKE å være i fruktbar alder hvis hun oppfyller minst ett av følgende kriterier: naturlig amenoré i ≥12 påfølgende måneder med tilsvarende kliniske karakteristikker (f.eks. alder, historie med vasomotoriske symptomer); eller har gjennomgått bilateral ooforektomi, eller hysterektomi. Imidlertid må forsøkspersoner med bilateral tubaligatur gjennomgå en serumgraviditetstest.

• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fruktbar alder og kvinnelige forsøkspersoner i fruktbar alder må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon eller praktisere avholdenhet under behandlingsperioden og i 90 dager etter siste dose CG001419-tabletter (detaljert prevensjonsveiledning henviser til vedlegg 3). Mannlige forsøkspersoner må også avstå fra å donere sperm under studieperioden og i 90 dager etter siste dose CG001419-tabletter.

  14. Forsøkspersonen deltar frivillig i denne studien og signerer informert samtykkeerklæring (ICF), demonstrerer forståelse av studieformål, prosedyrer, natur, betydning, potensielle fordeler og risikoer, og er villig og i stand til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieinstruksjoner eller prosedyrer.