ヒト脳における楽観的および悲観的ドーパミンシグナル：健康およびパーキンソン病におけるマッピングおよびモデリング研究 (OPD)

ドーパミン系は行動の動機付けと学習の駆動を担っており、適応行動の核心をなす。 行動の動機付けはパーキンソン病（PD）で一貫して障害されていることが確認されている一方、PDにおける報酬に基づく学習の潜在的な障害についてはあまり知られていない。

このプロジェクトでは、研究者は強化学習（RL）を計算論的枠組みとして用い、健康状態およびPDにおける報酬に基づく学習におけるドーパミンの役割を理解する。 RLは、過去の経験に基づく学習と定義できる。 RLの核心概念は、報酬予測誤差（RPE）である。 RPEは、エージェント（例えば人）が特定の環境で得る、獲得した報酬と期待された報酬との乖離である。 RPEは、類似した状況における将来の期待を更新するために用いられる。 したがって、RPEは、エージェントが環境に行動を適応させる能力にとって極めて重要である。 これらのRPEは、腹側被蓋野（VTA）のドーパミン神経細胞によって信号化される。

マウスにおけるRL研究の最近の進展は、報酬に基づく学習におけるドーパミンの役割についての我々の理解を根本的に変えた。 Dabneyら（2020）は、単一細胞記録により、VTAのドーパミン信号がそのRPE信号において体系的にどのように異なるかを発見した。 彼らは、神経細胞が多様な発火パターンを持つことができるという分布的強化学習（distRL）モデルを提案した。 神経細胞は、いわゆる「悲観的」神経細胞となり得る。これらは低い報酬を期待し、平均以下の報酬によってさえも（発火頻度の増加として表される）肯定的に驚かされる可能性がある。一方、「楽観的」神経細胞は高い報酬を期待し、平均以上の報酬によってさえも（発火頻度の減少として表される）否定的に驚かされる可能性がある。 distRLが健康なヒト脳のドーパミン系にも当てはまるかどうかは、まだ検証されていない。 さらに、distRLがヒト脳に当てはまる場合、この枠組みはPDにおける多様な症状の原因について機構論的洞察を提供するかもしれない。

ドーパミンの重要性は特にPDにおいて顕著である。PDは進行性の神経変性疾患であり、中脳におけるドーパミン神経細胞の進行性の喪失が古典的な運動症状（パーキンソニズムと呼ばれる）を引き起こし、無気力や認知遅延などの非運動障害にも寄与する。 PDは、加齢関連の神経変性疾患としては2番目に頻度が高く、主に高齢者人口の増加の結果として、PDの世界的な負担は過去20年間で2倍以上に増加している。

ドーパミン神経細胞は、特に神経毒性に対して脆弱であることが示唆されている。 異常なカルシウムシグナリングによるドーパミン酸化とミトコンドリアストレスの相互作用的連鎖が、神経変性の主な原因と考えられている。 この文脈において、distRLとそのドーパミン作動性細胞における表現的実装は、新たな仮説につながる：悲観的ドーパミン神経細胞（ほとんどの結果に肯定的に「驚き」、発火頻度を増加させる）は、楽観的神経細胞よりも生涯にわたってより高い酸化的ミトコンドリアストレスに曝され、したがって楽観的神経細胞よりも神経変性を起こしやすいであろう。 顕著な運動症状は黒質（SN）における大規模な変性によって引き起こされる一方、脆弱性の低いVTAにおける神経変性はそれほど広範ではないが、それでも関連する規模である。 その結果、診断後間もなくして、VTAにおける報酬シグナリングは有意に減少する。 したがって、このプロジェクトの研究者は、SNとVTAの両方における神経変性が「悲観的」神経細胞に偏っていると仮説を立てる。 結果として、環境内のほとんどの報酬結果に対して、結果にドーパミン放出で応答する神経細胞は少なくなる（しかし、発火の一時停止で応答する神経細胞の数は同じである）。 これは、ほとんどの事象に対する全体的なドーパミン応答の減少をもたらし、快感消失と無気力を促進する。

このプロジェクトの研究者は、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用い、楽観性／悲観性の機能的マップを導出する。 fMRI実験中、参加者には異なる刺激（「カード」）が提示され、グリップフォースデバイスを握ることで、毎回少額のお金を獲得または失い、プレイしながらお金を蓄積する。 異なる刺激には、参加者が観察を通じて学習する、報酬または損失事象につながる異なる確率がある。 一部の試行は、利用可能な刺激が1つだけの強制選択試行であり、他の試行は、参加者が刺激間で選択できる開放選択試行であり、最も有益であると観察した刺激を選択することで、蓄積収益に影響を与えることができる。

研究者は以下の主要な仮説を検証する：

1. マウスで示されたように、ヒトのVTAおよび腹側吻側基底核回路には、「楽観的」および「悲観的」な多様なドーパミン報酬信号が存在する。
2. 「悲観的」神経細胞は、PDにおける神経変性によりより重度に影響を受ける。 さらに、研究者は、悲観性-楽観性バランスの潜在的な変化が、PDの認知症状および運動症状とどのように関連しているかを探る。

第二の研究アームでは、研究者は、薬物状態が楽観的および悲観的予測誤差信号の分布に影響を与えるか／どのように影響を与えるかも探る。 ここでは、PD患者は、薬剤非投与状態の日に1回、薬剤投与状態の日にもう1回（PD患者間で順序がカウンターバランスされる）テストされる。 実用的な薬剤非投与状態は、患者が到着前に朝の抗パーキンソン病薬の服用をしていないことを意味する。 対照参加者は、再テスト効果を検証するために、薬物負荷なしで2日間テストされる。