Optimista és Pesszimista Dopamin Jelek az Emberi Agyban: Térképezési és Modellezési Vizsgálat Egészségeseknél és Parkinson-kórban (OPD)

A dopaminrendszer feladata a cselekvés motiválása és a tanulás elősegítése, így az adaptív viselkedés középpontjában áll. Míg a cselekvés motiválása következetesen károsodottnak bizonyult Parkinson-kórban (PK), kevesebbet tudunk a jutásalapú tanulás lehetséges károsodásairól PK-ban.

Ebben a projektben a kutatók a megerősítéses tanulást (RL) használják számítási keretként a dopamin szerepének megértéséhez az egészséges és PK-s állapotban végbemenő jutásalapú tanulásban. Az RL-t előző tapasztalatokon alapuló tanulásként lehet meghatározni. Az RL egyik alapvető fogalma a jutás-előrejelzési hiba (RPE). Egy RPE az elért jutás és az ágens (pl. egy személy) által egy adott környezetben várt jutás közötti eltérés. Az RPE-t használják a jövőbeli elvárások frissítésére hasonló helyzetekben. Így az RPE-k kritikusak az ágens számára annak érdekében, hogy viselkedését alkalmazkodtassa a környezethez. Ezeket az RPE-ket a ventrális tegmentális terület (VTA) dopaminerg neuronjai közvetítik.

Az RL egereken végzett tanulmányozásának legújabb fejleményei alapvetően megváltoztatták a dopamin szerepéről alkotott képünket a jutásalapú tanulásban. Dabney és mtsai. (2020) egysejtes felvételekkel felfedezték, hogy a VTA dopaminjelei RPE-jeleikben szisztematikusan eltérnek. Javasoltak egy disztribucionális RL (distRL) modellt, ahol a neuronok különböző tüzelési mintákat mutathatnak. Lehetnek úgynevezett "pesszimista" neuronok, amelyek alacsony jutásokat várnak, és pozitívan meglepődnek (megnövekedett tüzelési gyakoriság kifejezésével) még az átlag alatti jutásokra is, míg az "optimista" neuronok magas jutásokat várnak, és negatívan meglepődnek (csökkent tüzelési gyakoriság kifejezésével) még az átlag feletti jutásokra is. Még vizsgálni kell, hogy a distRL alkalmazható-e az egészséges emberi agy dopaminrendszerére is. Továbbá, ha a distRL valóban alkalmazható az emberi agyra, ez a keret mechanisztikus betekintést nyújthat a PK különféle tüneteinek okába.

A dopamin jelentősége különösen kiemelkedő PK-ban, egy progresszív neurodegeneratív betegségben, ahol a középagy dopaminerg neuronjainak progresszív elvesztése okozza a klasszikus motoros tüneteket (parkinsonizmus) és hozzájárul a nem motoros zavarokhoz, mint például az apátia és a kognitív lassulás. A PK a második leggyakoribb korral összefüggő neurodegeneratív rendellenesség, és a PK globális terhelése az elmúlt két évtizedben több mint megduplázódott, főként az idősek számának növekedése miatt.

A dopaminerg neuronok különösen érzékenynek bizonyultak a neurotoxicitásra. Az aberráns kalciumjelátvitel miatti dopaminoxidáció és mitokondriális stressz interaktív kaszkádjai tartják a neurodegeneráció fő okainak. Ebben a kontextusban a distRL és annak dopaminerg sejtekben való reprezentációs megvalósítása új hipotézisekhez vezet: A pesszimista dopaminerg neuronok (amelyek a legtöbb kimenetelre pozitívan "meglepődnek" és növelik tüzelési gyakoriságukat) életük során nagyobb oxidatív mitokondriális stressznek vannak kitéve, mint az optimista neuronok, és így hajlamosabbak lennének a neurodegenerációra, mint az optimista neuronok. Míg a kiemelkedő motoros tüneteket a SN masszív degenerációja okozza, a kevésbé sebezhető VTA neurodegenerációja kevésbé kiterjedt, de még mindig jelentős mértékű. Következésképpen már a diagnózist követően rövid időn belül jelentősen csökken a jutásjelzés a VTA-ban. Így a projekt kutatói azt feltételezik, hogy mind az SN, mind a VTA neurodegenerációja a "pesszimista" neuronok felé torzul. Következésképpen egy környezetben a legtöbb jutási kimenetelre kevesebb neuron válaszol dopaminfelszabadítással (de ugyanannyi neuron válaszol a tüzelés szünetelésével). Ez csökkentett össz-dopaminválaszhoz vezet a legtöbb eseményre, elősegítve az anhedóniát és az apátiát.

A projekt kutatói funkcionális mágneses rezonancia képalkotást (fMRI) fognak használni, és funkcionális térképeket fognak származtatni az optimizmus/pesszimizmusról. Az fMRI kísérlet során a résztvevőknek különböző ingereket ("kártyákat") mutatnak, és egy fogóerő-eszköz összenyomásával minden alkalommal kis összeget nyernek vagy veszítenek, pénzt halmozva fel a játék során. A különböző ingerek különböző valószínűséggel vezetnek jutási vagy veszteségi eseményhez, amelyet a résztvevők megfigyeléssel tanulnak meg. Néhány próba kényszer-választásos próba, ahol csak egyetlen inger áll rendelkezésre, más próbák nyílt választásos próbák, ahol a résztvevők választhatnak az ingerek között, és így befolyásolhatják felhalmozott nyereményüket azáltal, hogy a leginkább előnyösnek ítélt ingereket választják.

A kutatók a következő fő hipotéziseket fogják tesztelni:

1. Ahogy az egereken is kimutatták, az emberi VTA-ban és a ventro-rostrális bazális ganglion körben létezik az "optimista" és "pesszimista" dopaminjutásjelek sokfélesége.
2. A "pesszimista" neuronok súlyosabban érintettek a neurodegeneráció által PK-ban. Továbbá a kutatók feltárják, hogy a pesszimizmus-optimizmus egyensúly potenciális elmozdulásai hogyan kapcsolódhatnak a PK kognitív és motoros tüneteihez.

Egy második vizsgálati ágon a kutatók azt is feltárják, hogy a gyógyszeres állapot befolyásolja-e/hogyan befolyásolja az optimista és pesszimista előrejelzési hiba jelek eloszlását. Itt a PK-s betegeket egy napon gyógyszer nélküli állapotban, egy másik napon gyógyszeres állapotban tesztelik (a sorrendet a PK-s betegek között kiegyenlítik). A pragmatikus gyógyszer nélküli állapot azt jelenti, hogy a betegek nem vettek be reggeli antiparkinoni gyógyszereiket érkezés előtt. A kontroll résztvevőket két napon tesztelik gyógyszerkihívás nélkül, hogy teszt-reteszt hatásokat vizsgáljanak.