Optimistische en Pessimistische Dopaminesignalen in het Menselijk Brein: een Kartografische en Modelleringsstudie in Gezondheid en de Ziekte van Parkinson (OPD)

Het dopaminesysteem heeft tot taak actie te motiveren en leren aan te drijven en ligt dus aan de basis van adaptief gedrag. Terwijl de motivatie voor actie consequent aangetast blijkt te zijn bij de ziekte van Parkinson (ZvP), is er minder bekend over mogelijke stoornissen in beloningsgericht leren bij ZvP.

In dit project gebruiken onderzoekers bekrachtigingsleren (RL) als een computationeel kader om de rol van dopamine in beloningsgericht leren bij gezondheid en bij ZvP te begrijpen. RL kan worden gedefinieerd als leren op basis van eerdere ervaringen. Een kernconcept van RL is de beloningsvoorspellingsfout (RPE). Een RPE is de afwijking tussen een verkregen beloning en een verwachte beloning die een agent (bijvoorbeeld een persoon) krijgt in een bepaalde omgeving. De RPE wordt gebruikt om toekomstige verwachtingen in vergelijkbare situaties bij te werken. RPE's zijn dus cruciaal voor het vermogen van de agent om zijn gedrag aan de omgeving aan te passen. Deze RPE's worden gesignaleerd door dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA).

Recente vooruitgang in de studie van RL bij muizen heeft ons begrip van de rol van dopamine in beloningsgericht leren fundamenteel veranderd. Dabney et al. (2020) ontdekten met enkelcelregistraties hoe dopaminesignalen in het VTA systematisch verschillen in hun RPE-signalen. Zij stelden een distributioneel RL (distRL) model voor waarin neuronen diverse vuurpatronen kunnen hebben. Neuronen kunnen zogenaamde "pessimistische" neuronen zijn die lage beloningen verwachten en positief verrast kunnen worden (uitgedrukt door een verhoogde vuursnelheid) door beloningen die zelfs onder het gemiddelde liggen, terwijl "optimistische" neuronen hoge beloningen verwachten en negatief verrast kunnen worden (uitgedrukt door een verlaagde vuursnelheid) zelfs door boven-gemiddelde beloningen. Het moet nog worden onderzocht of distRL ook van toepassing is op het dopaminesysteem in het gezonde menselijk brein. Bovendien, als distRL wel van toepassing is op het menselijk brein, zou dit kader mechanistische inzichten kunnen bieden in de oorzaak van een reeks verschillende symptomen bij ZvP.

Het belang van dopamine is bijzonder prominent bij ZvP, een progressieve neurodegeneratieve ziekte, waarbij het progressieve verlies van dopamine-neuronen in de middenhersenen de klassieke motorische symptomen (parkinsonisme genoemd) veroorzaakt en bijdraagt aan niet-motorische stoornissen, zoals apathie en cognitieve vertraging. ZvP is de op één na meest voorkomende leeftijdsgerelateerde neurodegeneratieve aandoening en de wereldwijde last van ZvP is de afgelopen twee decennia meer dan verdubbeld, voornamelijk als gevolg van een toenemend aantal ouderen.

Er wordt gesuggereerd dat dopamine-neuronen bijzonder kwetsbaar zijn voor neurotoxiciteit. Interactieve cascades van dopamine-oxidatie en mitochondriële stress als gevolg van abnormale calcium signalering worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken van neurodegeneratie. In deze context leiden distRL en de representatieve implementatie ervan in dopaminerge cellen tot nieuwe hypothesen: De pessimistische dopamine-neuronen (die positief "verrast" worden door de meeste uitkomsten en hun vuursnelheid verhogen) worden gedurende hun levensduur blootgesteld aan hogere oxidatieve mitochondriële stress dan optimistische neuronen en zouden dus gevoeliger zijn voor neurodegeneratie dan optimistische neuronen. Terwijl de prominente motorische symptomen worden veroorzaakt door massale degeneratie in de SN, is degeneratie in het minder kwetsbare VTA minder uitgebreid, maar nog steeds relevant groot. Als gevolg daarvan is beloningssignalering in het VTA al kort na de diagnose aanzienlijk verminderd. Daarom veronderstellen de onderzoekers van dit project dat neurodegeneratie in zowel de SN als het VTA bevooroordeeld is ten gunste van "pessimistische" neuronen. Bijgevolg zijn er voor de meeste beloningsuitkomsten in een omgeving minder neuronen die reageren met dopamine-afgifte op een uitkomst (maar hetzelfde aantal neuronen dat reageert met een pauze in het vuren). Dit resulteert in een verminderde algehele dopaminerespons op de meeste gebeurtenissen, wat anhedonie en apathie bevordert.

Onderzoekers van dit project zullen functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) gebruiken en functionele kaarten van optimisme/pessimisme afleiden. Tijdens het fMRI-experiment worden deelnemers verschillende stimuli ("kaarten") getoond en, door het knijpen in een greepkrachtapparaat, winnen of verliezen ze elke keer een klein geldbedrag, waarbij geld wordt opgebouwd tijdens het spelen. De verschillende stimuli hebben verschillende kansen om tot een belonings- of verliesgebeurtenis te leiden, wat deelnemers leren door observatie. Sommige proeven zijn gedwongen-keuze proeven met slechts één stimulus beschikbaar, andere proeven zijn open-keuze proeven waar deelnemers kunnen kiezen tussen stimuli en dus hun opgebouwde verdiensten kunnen beïnvloeden door de stimuli te kiezen die zij hebben waargenomen als het meest voordelig.

De onderzoekers zullen de volgende hoofdhypothesen testen:

1. Zoals aangetoond bij muizen, bestaat er een diversiteit van "optimistische" en "pessimistische" dopamine beloningssignalen in het menselijke VTA en het ventro-rostrale basale ganglia circuit.
2. "Pessimistische" neuronen worden ernstiger aangetast door neurodegeneratie bij ZvP. Bovendien zullen onderzoekers onderzoeken hoe mogelijke verschuivingen in de pessimisme-optimisme balans gerelateerd kunnen zijn aan cognitieve en motorische symptomen bij ZvP.

In een tweede studie-arm zullen onderzoekers ook onderzoeken of/hoe de medicatiestatus de verdeling van optimistische en pessimistische voorspellingsfoutsignalen beïnvloedt. Hier worden patiënten met ZvP op één dag getest in de off-medicatie staat, op een andere dag in de on-medicatie staat (volgorde gebalanceerd tussen patiënten met ZvP). De pragmatische off-medicatie staat impliceert dat patiënten hun ochtenddosis antiparkinsonmedicatie niet zullen hebben ingenomen voor aankomst. Controledeelnemers worden op twee dagen getest zonder medicatie-uitdaging om test-hertest effecten te onderzoeken.