Optimistiset ja pessimistiset dopamiinisignaalit ihmisaivoissa: kartoitus- ja mallinnustutimus terveillä ja Parkinsonin taudin sairastavilla (OPD)

Dopamiinijärjestelmän tehtävänä on motivoida toimintaa ja ohjata oppimista, ja se on siten keskeinen adaptiivisen käyttäytymisen ydin. Vaikka toiminnan motivaation on johdonmukaisesti havaittu olevan heikentynyt Parkinsonin taudissa (PT), vähemmän tiedetään mahdollisista palkkioperusteisen oppimisen häiriöistä PT:ssä.

Tässä hankkeessa tutkijat käyttävät vahvistusoppimista (RL) laskennallisena viitekehyksenä ymmärtääkseen dopamiinin roolia palkkioperusteisessa oppimisessa terveydessä ja PT:ssä. RL voidaan määritellä kokemusperusteiseksi oppimiseksi. RL:n keskeinen käsite on palkkioennustevirhe (RPE). RPE on saadun palkkion ja agentin (esim. ihmisen) tietyissä ympäristöissä saaman odotetun palkkion välinen poikkeama. RPE:tä käytetään päivittämään tulevia odotuksia vastaavissa tilanteissa. Siten RPE:t ovat kriittisiä agentin kyvylle mukauttaa käyttäytymistään ympäristöön. Nämä RPE:t signaloidaan dopamiinineuronien kautta ventraalisen tegmentaalisalueen (VTA) alueella.

Viimeaikaiset edistysaskeleet hiirten RL-tutkimuksessa ovat perusteellisesti muuttaneet käsitystämme dopamiinin roolista palkkioperusteisessa oppimisessa. Dabney et al. (2020) löysivät yksittäissoluäänityksillä, kuinka VTA:n dopamiinisignaalit eroavat systemaattisesti RPE-signaaleissaan. He esittivät jakaumallisen RL-mallin (distRL), jossa neuronien tulostuskuviot voivat olla moninaisia. Neuronit voivat olla niin sanottuja "pessimistisiä" neuroneja, jotka odottavat matalia palkkioita ja voivat positiivisesti yllättyä (ilmaistuna lisääntyneenä tulostustiheydenä) jopa keskimääräistä matalammista palkkioista, kun taas "optimistiset" neuronit odottavat korkeita palkkioita ja voivat negatiivisesti yllättyä (ilmaistuna vähentyneenä tulostustiheydenä) jopa keskimääräistä korkeammista palkkioista. On vielä tutkittava, päteekö distRL myös terveen ihmisaivojen dopamiinijärjestelmään. Lisäksi, jos distRL pätee ihmisaivoihin, tämä viitekehys saattaa tarjota mekanistisia oivalluksia erilaisten PT-oireiden syihin.

Dopamiinin merkitys on erityisen keskeinen PT:ssä, etenevässä neurodegeneratiivisessa sairaudessa, jossa dopamiinineuronien etenevä häviäminen keskiaivoissa aiheuttaa klassiset motoriset oireet (parkinsonismi) ja osaltaan motorisia häiriöitä, kuten apatiaa ja kognitiivista hidastumista. PT on toiseksi yleisin ikään liittyvä neurodegeneratiivinen häiriö, ja PT:n maailmanlaajuinen taakka on yli kaksinkertaistunut viimeisten kahden vuosikymmenen aikana lähinnä ikääntyvän väestön kasvun seurauksena.

Dopamiinineuronien on ehdotettu olevan erityisen alttiita neurotoksisuudelle. Dopamiinin hapettumisen ja poikkeavan kalsiumsignaloinnin aiheuttaman mitokondriastressin vuorovaikutteiset kaskadit katsotaan neurodegeneraation pääsyiksi. Tässä yhteydessä distRL ja sen representatiivinen toteutus dopaminergisissä soluissa johtaa uusiin hypoteeseihin: Pessimistiset dopamiinineuronit (jotka positiivisesti "yllättyvät" useimmista lopputuloksista ja lisäävät tulostustiheyttään) altistuvat elinaikanaan suuremmalle oksidatiiviselle mitokondriastressille kuin optimistiset neuronit ja olisivat siten herkempiä neurodegeneraatiolle kuin optimistiset neuronit. Vaikka keskeiset motoriset oireet aiheutuvat massiivisesta degeneraatiosta substantia nigrassa (SN), neurodegeneraatio vähemmän haavoittuvassa VTA:ssa on vähemmän laajaa, mutta silti merkittävää. Näin ollen jo lyhyen ajan diagnoosin jälkeen palkkiosignaloinnissa VTA:ssa on merkittävä väheneminen. Siten tämän hankkeen tutkijat olettavat, että neurodegeneraatio sekä SN:ssä että VTA:ssa on vinoutunut "pessimistisiä" neuroneja kohti. Näin ollen useimmille palkkiolopputuloksille ympäristössä on vähemmän neuroneja, jotka reagoivat dopamiinin vapautukseen lopputulokseen (mutta sama määrä neuroneja reagoi tulostuksen tauolla). Tämä johtaa vähentyneeseen kokonaisdopamiinivasteeseen useimpiin tapahtumiin, mikä edistää anhedoniaa ja apatiaa.

Tämän hankkeen tutkijat käyttävät toiminnallista magneettikuvantamista (fMRI) ja johtavat optimismin/pessimismin toiminnallisia karttoja. fMRI-kokeen aikana osallistujille näytetään erilaisia ärsykkeitä ("kortteja"), ja puristamalla puristusvoimalaitetta he voittavat tai häviävät pienen rahasumman joka kerta, kertyen rahaa pelatessaan. Erilaisilla ärsykkeillä on erilaiset todennäköisyydet johtaa palkkio- tai häviötapahtumaan, jotka osallistujat oppivat havainnoimalla. Jotkut kokeet ovat pakkovalintakokeita, joissa on saatavilla vain yksi ärsyke, toiset ovat avoimia valintakokeita, joissa osallistujat saavat valita ärsykkeiden välillä ja voivat siten vaikuttaa kertyneisiin tuloihinsa valitsemalla ne ärsykkeet, jotka he ovat havainneet olevan hyödyllisimpiä.

Tutkijat testaavat seuraavat päähypoteesit:

1. Kuten hiirillä on osoitettu, ihmisen VTA:ssa ja ventro-rostraalisen basal ganglia -piirissä on moninaisuutta "optimistisissa" ja "pessimistisissä" dopamiinipalkkiosignaaleissa.
2. "Pessimistiset" neuronit ovat vaikeammin neurodegeneraation vaikutuksissa PT:ssä. Lisäksi tutkijat selvittävät, kuinka mahdolliset muutokset pessimismi-optimismi-tasapainossa saattavat liittyä PT:n kognitiivisiin ja motorisiin oireisiin.

Toisessa tutkimushaarassa tutkijat selvittävät myös, vaikuttaako/vai kuinka lääkitystila optimististen ja pessimististen ennustevirhesignaalien jakautumiseen. Tässä PT-potilaat testataan yhtenä päivänä lääkityksettömässä tilassa, toisena päivänä lääkittynä (järjestys tasapainotettu PT-potilaiden kesken). Pragmaattinen lääkityksetön tila tarkoittaa, että potilaat eivät ole ottaneet aamupäivän antiparkinson-lääkitystään ennen saapumista. Kontrolliosallistujia testataan kahdena päivänä ilman lääkityshaastetta testatakseen testi-uusintavaikutuksia.