Оптимистические и пессимистические дофаминовые сигналы в человеческом мозге: картографирование и моделирование у здоровых лиц и при болезни Паркинсона (OPD)

Дофаминовая система отвечает за мотивацию действий и управление обучением, поэтому лежит в основе адаптивного поведения. В то время как мотивация действий последовательно оказывается нарушенной при болезни Паркинсона (БП), о потенциальных нарушениях обучения на основе вознаграждения при БП известно меньше.

В этом проекте исследователи используют обучение с подкреплением (ОР) в качестве вычислительной основы для понимания роли дофамина в обучении на основе вознаграждения в норме и при БП. ОР можно определить как обучение на основе предыдущего опыта. Ключевым понятием ОР является ошибка предсказания вознаграждения (ОПВ). ОПВ — это отклонение между полученным вознаграждением и ожидаемым вознаграждением, которое агент (например, человек) получает в данной среде. ОПВ используется для обновления будущих ожиданий в аналогичных ситуациях. Таким образом, ОПВ критически важны для способности агента адаптировать свое поведение к среде. Эти ОПВ передаются дофаминовыми нейронами вентральной покрышки (ВП).

Последние достижения в изучении ОР у мышей фундаментально изменили наше понимание роли дофамина в обучении на основе вознаграждения. Dabney и др. (2020) с помощью регистрации одиночных клеток обнаружили, как дофаминовые сигналы в ВП систематически различаются в своих сигналах ОПВ. Они предложили дистрибутивную модель обучения с подкреплением (дистрОР), в которой нейроны могут иметь разнообразные паттерны активности. Нейроны могут быть так называемыми «пессимистичными» нейронами, которые ожидают низких вознаграждений и могут быть положительно удивлены (что выражается в увеличении частоты разрядов) вознаграждениями, даже ниже среднего, в то время как «оптимистичные» нейроны ожидают высоких вознаграждений и могут быть отрицательно удивлены (что выражается в снижении частоты разрядов) даже вознаграждениями выше среднего. Предстоит исследовать, применима ли дистрОР также к дофаминовой системе здорового человеческого мозга. Кроме того, если дистрОР действительно применима к человеческому мозгу, эта концепция может дать механистическое понимание причины ряда различных симптомов при БП.

Важность дофамина особенно заметна при БП, прогрессирующем нейродегенеративном заболевании, при котором прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов в среднем мозге вызывает классические двигательные симптомы (называемые паркинсонизмом) и способствует немоторным нарушениям, таким как апатия и когнитивное замедление. БП является вторым по частоте возрастным нейродегенеративным расстройством, и глобальное бремя БП более чем удвоилось за последние два десятилетия, в основном из-за увеличения числа пожилых людей.

Предполагается, что дофаминовые нейроны особенно уязвимы к нейротоксичности. Взаимодействующие каскады окисления дофамина и митохондриального стресса из-за аномальной передачи сигналов кальция считаются основными причинами нейродегенерации. В этом контексте дистрОР и ее репрезентативная реализация в дофаминергических клетках приводят к новым гипотезам: пессимистические дофаминовые нейроны (которые положительно «удивляются» большинству исходов и увеличивают частоту разрядов) подвергаются более высокому окислительному митохондриальному стрессу в течение своей жизни, чем оптимистичные нейроны, и, следовательно, будут более склонны к нейродегенерации, чем оптимистичные нейроны. В то время как выраженные двигательные симптомы вызваны массивной дегенерацией в черной субстанции (ЧС), нейродегенерация в менее уязвимой ВП менее обширна, но все же имеет значительные масштабы. Следовательно, уже вскоре после постановки диагноза передача сигналов вознаграждения в ВП значительно снижается. Таким образом, исследователи этого проекта выдвигают гипотезу, что нейродегенерация как в ЧС, так и в ВП смещена в сторону «пессимистичных» нейронов. Следовательно, для большинства исходов вознаграждения в среде меньше нейронов реагируют на исход высвобождением дофамина (но то же количество нейронов реагирует паузой в активности). Это приводит к снижению общего дофаминового ответа на большинство событий, способствуя ангедонии и апатии.

Исследователи этого проекта будут использовать функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) и получать функциональные карты оптимизма/пессимизма. Во время эксперимента с фМРТ участникам будут показывать различные стимулы («карты»), и, сжимая устройство для измерения силы хвата, они каждый раз выигрывают или теряют небольшую сумму денег, накапливая деньги по ходу игры. Разные стимулы имеют разную вероятность привести к событию вознаграждения или потери, чему участники учатся через наблюдение. Некоторые пробы являются пробами с принудительным выбором, когда доступен только один стимул, другие пробы — с открытым выбором, где участники могут выбирать между стимулами и, таким образом, влиять на свои накопленные доходы, выбирая стимулы, которые, как они наблюдали, наиболее выгодны.

Исследователи проверят следующие основные гипотезы:

1. Как показано у мышей, разнообразие «оптимистичных» и «пессимистичных» дофаминовых сигналов вознаграждения существует в человеческой ВП и вентро-ростральной цепи базальных ганглиев.
2. «Пессимистичные» нейроны сильнее подвержены нейродегенерации при БП. Кроме того, исследователи изучат, как потенциальные сдвиги в балансе пессимизма-оптимизма могут быть связаны с когнитивными и двигательными симптомами при БП.

Во второй ветке исследования исследователи также изучат, влияет ли/как состояние медикаментозной терапии на распределение сигналов ошибки предсказания оптимистичного и пессимистичного типа. Здесь пациенты с БП тестируются в один день в состоянии без лекарств, в другой день — в состоянии с лекарствами (порядок уравновешен между пациентами с БП). Прагматичное состояние без лекарств подразумевает, что пациенты не принимали утреннюю дозу противопаркинсонических препаратов перед прибытием. Контрольные участники тестируются в два дня без медикаментозной провокации для проверки эффектов повторного тестирования.