Señales de Dopamina Optimistas y Pesimistas en el Cerebro Humano: un Estudio de Mapeo y Modelado en la Salud y la Enfermedad de Parkinson (OPD)

El sistema dopaminérgico tiene la tarea de motivar la acción y conducir el aprendizaje, por lo que se encuentra en el núcleo del comportamiento adaptativo. Mientras que la motivación de la acción se ha encontrado consistentemente deteriorada en la enfermedad de Parkinson (EP), se sabe menos sobre los posibles deterioros del aprendizaje basado en la recompensa en la EP.

En este proyecto, los investigadores utilizan el aprendizaje por refuerzo (AR) como marco computacional para comprender el papel de la dopamina en el aprendizaje basado en la recompensa en la salud y en la EP. El AR se puede definir como el aprendizaje basado en experiencias previas. Un concepto central del AR es el error de predicción de recompensa (EPR). Un EPR es la desviación entre una recompensa obtenida y una recompensa esperada que un agente (por ejemplo, una persona) obtiene en un entorno determinado. El EPR se utiliza para actualizar las expectativas futuras en situaciones similares. Por lo tanto, los EPR son críticos para la capacidad del agente de adaptar su comportamiento al entorno. Estos EPR son señalizados por las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (ATV).

Los avances recientes en el estudio del AR en ratones han cambiado fundamentalmente nuestra comprensión del papel de la dopamina en el aprendizaje basado en la recompensa. Dabney et al. (2020) descubrieron con registros unicelulares cómo las señales de dopamina en el ATV difieren sistemáticamente en sus señales de EPR. Propusieron un modelo de AR distribucional (ARdist) donde las neuronas pueden tener patrones de disparo diversos. Las neuronas pueden ser las llamadas neuronas "pesimistas" que esperan recompensas bajas y pueden sorprenderse positivamente (expresado por una tasa de disparo aumentada) por recompensas que están incluso por debajo del promedio, mientras que las neuronas "optimistas" esperan recompensas altas y pueden sorprenderse negativamente (expresado por una tasa de disparo disminuida) incluso por recompensas por encima del promedio. Queda por examinar si el ARdist también se aplica al sistema dopaminérgico en el cerebro humano sano. Además, si el ARdist se aplica al cerebro humano, este marco podría proporcionar información mecanicista sobre la causa de una variedad de síntomas diferentes en la EP.

La importancia de la dopamina es particularmente prominente en la EP, una enfermedad neurodegenerativa progresiva, en la que la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo causa los síntomas motores clásicos (denominados parkinsonismo) y contribuye a las alteraciones no motoras, como la apatía y la lentitud cognitiva. La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad más frecuente y la carga global de la EP se ha más que duplicado en las últimas dos décadas principalmente como resultado del aumento del número de personas mayores.

Se ha sugerido que las neuronas dopaminérgicas son especialmente vulnerables a la neurotoxicidad. Se cree que las cascadas interactivas de oxidación de la dopamina y el estrés mitocondrial debido a la señalización aberrante de calcio son las principales causas de la neurodegeneración. En este contexto, el ARdist y su implementación representacional en las células dopaminérgicas conducen a nuevas hipótesis: Las neuronas dopaminérgicas pesimistas (que se sorprenden positivamente por la mayoría de los resultados y aumentan su tasa de disparo) están expuestas a un mayor estrés mitocondrial oxidativo a lo largo de su vida que las neuronas optimistas y, por lo tanto, serían más propensas a la neurodegeneración que las neuronas optimistas. Si bien los síntomas motores prominentes son causados por una degeneración masiva en la SN, la neurodegeneración en el ATV menos vulnerable es menos extensa, pero aún de tamaño relevante. En consecuencia, ya poco después del diagnóstico, la señalización de recompensa en el ATV se reduce significativamente. Por lo tanto, los investigadores de este proyecto plantean la hipótesis de que la neurodegeneración tanto en la SN como en el ATV está sesgada hacia las neuronas "pesimistas". En consecuencia, para la mayoría de los resultados de recompensa en un entorno, hay menos neuronas que responden con liberación de dopamina a un resultado (pero el mismo número de neuronas que responden con una pausa en el disparo). Esto resulta en una respuesta general reducida de dopamina a la mayoría de los eventos, favoreciendo la anhedonia y la apatía.

Los investigadores de este proyecto utilizarán imágenes por resonancia magnética funcional (IRMf) y derivarán mapas funcionales de optimismo/pesimismo. Durante el experimento de IRMf, se mostrará a los participantes diferentes estímulos ("cartas") y, al apretar un dispositivo de fuerza de agarre, ganan o pierden una pequeña cantidad de dinero cada vez, acumulando dinero mientras juegan. Los diferentes estímulos tienen diferentes probabilidades de conducir a un evento de recompensa o pérdida que los participantes aprenden a través de la observación. Algunos ensayos son ensayos de elección forzada con un solo estímulo disponible, otros ensayos son ensayos de elección abierta donde los participantes pueden elegir entre estímulos y, por lo tanto, pueden afectar sus ganancias acumuladas eligiendo los estímulos que han observado que son más beneficiosos.

Los investigadores probarán las siguientes hipótesis principales:

1. Como se muestra en ratones, existe una diversidad de señales de recompensa dopaminérgicas "optimistas" y "pesimistas" en el ATV humano y en el circuito de los ganglios basales ventrorrostrales.
2. Las neuronas "pesimistas" están más gravemente afectadas por la neurodegeneración en la EP. Además, los investigadores explorarán cómo los posibles cambios en el equilibrio pesimismo-optimismo podrían estar relacionados con los síntomas cognitivos y motores en la EP.

En un segundo brazo de estudio, los investigadores también explorarán si/cómo el estado de medicación afecta la distribución de las señales de error de predicción optimistas y pesimistas. Aquí, los pacientes con EP son evaluados un día en estado sin medicación, otro día en estado con medicación (orden contrabalanceado entre pacientes con EP). El estado pragmático sin medicación implica que los pacientes no habrán tomado su dosis matutina de medicación antiparkinsoniana antes de llegar. Los participantes de control son evaluados en dos días sin desafío de medicación para probar los efectos test-retest.