Sinais de Dopamina Otimistas e Pessimistas no Cérebro Humano: Um Estudo de Mapeamento e Modelação na Saúde e na Doença de Parkinson (OPD)

O sistema da dopamina tem a tarefa de motivar a ação e impulsionar a aprendizagem, encontrando-se assim no cerne do comportamento adaptativo. Embora a motivação da ação tenha sido consistentemente considerada prejudicada na doença de Parkinson (DP), menos se sabe sobre as potenciais deficiências da aprendizagem baseada na recompensa na DP.

Neste projeto, os investigadores utilizam a aprendizagem por reforço (AR) como um quadro computacional para compreender o papel da dopamina na aprendizagem baseada na recompensa na saúde e na DP. A AR pode ser definida como a aprendizagem baseada em experiências anteriores. Um conceito central da AR é o erro de previsão da recompensa (EPR). Um EPR é o desvio entre uma recompensa obtida e uma recompensa esperada que um agente (por exemplo, uma pessoa) obtém num determinado ambiente. O EPR é utilizado para atualizar as expetativas futuras em situações semelhantes. Assim, os EPR são críticos para a capacidade do agente de adaptar o seu comportamento ao ambiente. Estes EPR são sinalizados pelos neurónios da dopamina na área tegmental ventral (ATV).

Os avanços recentes no estudo da AR em ratos mudaram fundamentalmente a nossa compreensão do papel da dopamina na aprendizagem baseada na recompensa. Dabney et al. (2020) descobriram, através de registos de células únicas, como os sinais de dopamina na ATV diferem sistematicamente nos seus sinais de EPR. Propuseram um modelo de AR distribucional (ARd) em que os neurónios podem ter padrões de disparo diversos. Os neurónios podem ser os chamados neurónios "pessimistas", que esperam recompensas baixas e podem ser positivamente surpreendidos (expresso por um aumento da taxa de disparo) por recompensas que estão mesmo abaixo da média, enquanto os neurónios "otimistas" esperam recompensas elevadas e podem ser negativamente surpreendidos (expresso por uma diminuição da taxa de disparo) mesmo por recompensas acima da média. Resta examinar se a ARd também se aplica ao sistema da dopamina no cérebro humano saudável. Além disso, se a ARd se aplicar ao cérebro humano, este quadro pode fornecer perspetivas mecanísticas sobre a causa de uma série de sintomas diferentes na DP.

A importância da dopamina é particularmente proeminente na DP, uma doença neurodegenerativa progressiva, na qual a perda progressiva de neurónios da dopamina no mesencéfalo causa os sintomas motores clássicos (referidos como parkinsonismo) e contribui para perturbações não motoras, como a apatia e a lentidão cognitiva. A DP é a segunda doença neurodegenerativa relacionada com a idade mais frequente e a carga global da DP mais do que duplicou nas últimas duas décadas, principalmente como resultado do aumento do número de pessoas idosas.

Os neurónios da dopamina têm sido sugeridos como especialmente vulneráveis à neurotoxicidade. Pensa-se que as cascatas interativas da oxidação da dopamina e do stresse mitocondrial devido a uma sinalização de cálcio aberrante sejam as principais causas da neurodegeneração. Neste contexto, a ARd e a sua implementação representacional nas células dopaminérgicas levam a novas hipóteses: Os neurónios da dopamina pessimistas (que são positivamente "surpreendidos" pela maioria dos resultados e aumentam a sua taxa de disparo) estão expostos a um stresse mitocondrial oxidativo mais elevado ao longo da sua vida do que os neurónios otimistas e, portanto, seriam mais propensos à neurodegeneração do que os neurónios otimistas. Embora os sintomas motores proeminentes sejam causados por uma degeneração maciça na SN, a neurodegeneração na menos vulnerável ATV é menos extensa, mas ainda assim de tamanho relevante. Consequentemente, já pouco tempo após o diagnóstico, a sinalização da recompensa na ATV está significativamente reduzida. Assim, os investigadores deste projeto hipotetizam que a neurodegeneração tanto na SN como na ATV é tendenciosa para os neurónios "pessimistas". Consequentemente, para a maioria dos resultados de recompensa num ambiente, há menos neurónios a responder com libertação de dopamina a um resultado (mas o mesmo número de neurónios a responder com uma pausa no disparo). Isto resulta numa resposta global de dopamina reduzida à maioria dos eventos, favorecendo a anedonia e a apatia.

Os investigadores deste projeto utilizarão a ressonância magnética funcional (fMRI) e derivarão mapas funcionais de otimismo/pessimismo. Durante a experiência de fMRI, serão mostrados aos participantes diferentes estímulos ("cartas") e, ao apertar um dispositivo de força de preensão, eles ganham ou perdem uma pequena quantia de dinheiro cada vez, acumulando dinheiro à medida que jogam. Os diferentes estímulos têm diferentes probabilidades de levar a um evento de recompensa ou perda, que os participantes aprendem através da observação. Alguns ensaios são ensaios de escolha forçada com apenas um único estímulo disponível, outros ensaios são ensaios de escolha aberta onde os participantes podem escolher entre estímulos e, assim, afetar os seus ganhos acumulados escolhendo os estímulos que observaram serem mais benéficos.

Os investigadores testarão as seguintes hipóteses principais:

1. Como demonstrado em ratos, existe uma diversidade de sinais de recompensa de dopamina "otimistas" e "pessimistas" na ATV humana e no circuito ventro-rostral dos gânglios da base.
2. Os neurónios "pessimistas" são mais gravemente afetados pela neurodegeneração na DP. Além disso, os investigadores explorarão como potenciais desvios no equilíbrio pessimismo-otimismo podem estar relacionados com os sintomas cognitivos e motores na DP.

Num segundo braço de estudo, os investigadores também explorarão se/como o estado de medicação afeta a distribuição dos sinais de erro de previsão otimistas e pessimistas. Aqui, os doentes com DP são testados um dia no estado sem medicação, outro dia no estado com medicação (ordem contrabalançada entre os doentes com DP). O estado pragmático sem medicação implica que os doentes não terão tomado a sua dose matinal de medicação antiparkinsoniana antes da chegada. Os participantes de controlo são testados em dois dias sem desafio de medicação para testar os efeitos de teste-reteste.