Signaux dopaminergiques optimistes et pessimistes dans le cerveau humain : une étude de cartographie et de modélisation chez les personnes en bonne santé et atteintes de la maladie de Parkinson (OPD)

Le système dopaminergique a pour tâche de motiver l'action et de stimuler l'apprentissage, et se trouve donc au cœur du comportement adaptatif. Alors que la motivation de l'action s'est systématiquement avérée altérée dans la maladie de Parkinson (MP), on en sait moins sur les déficits potentiels de l'apprentissage basé sur la récompense dans la MP.

Dans ce projet, les investigateurs utilisent l'apprentissage par renforcement (AR) comme cadre computationnel pour comprendre le rôle de la dopamine dans l'apprentissage basé sur la récompense chez les sujets sains et dans la MP. L'AR peut être défini comme un apprentissage basé sur des expériences antérieures. Un concept central de l'AR est l'erreur de prédiction de récompense (EPR). Une EPR est l'écart entre une récompense obtenue et une récompense attendue qu'un agent (par exemple, une personne) obtient dans un environnement donné. L'EPR est utilisée pour mettre à jour les attentes futures dans des situations similaires. Ainsi, les EPR sont essentielles à la capacité de l'agent d'adapter son comportement à l'environnement. Ces EPR sont signalées par les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV).

Les progrès récents dans l'étude de l'AR chez la souris ont fondamentalement changé notre compréhension du rôle de la dopamine dans l'apprentissage basé sur la récompense. Dabney et al. (2020) ont découvert par enregistrements unicellulaires comment les signaux dopaminergiques dans l'ATV diffèrent systématiquement dans leurs signaux d'EPR. Ils ont proposé un modèle d'AR distributionnel (ARdist) où les neurones peuvent présenter des schémas de décharge diversifiés. Les neurones peuvent être des neurones dits "pessimistes" qui s'attendent à de faibles récompenses et peuvent être positivement surpris (exprimé par une augmentation de la fréquence de décharge) par des récompenses même inférieures à la moyenne, tandis que les neurones "optimistes" s'attendent à des récompenses élevées et peuvent être négativement surpris (exprimé par une diminution de la fréquence de décharge) même par des récompenses supérieures à la moyenne. Il reste à examiner si l'ARdist s'applique également au système dopaminergique du cerveau humain sain. De plus, si l'ARdist s'applique au cerveau humain, ce cadre pourrait fournir des aperçus mécanistiques sur la cause d'une gamme de symptômes différents dans la MP.

L'importance de la dopamine est particulièrement marquée dans la MP, une maladie neurodégénérative progressive, dans laquelle la perte progressive des neurones dopaminergiques du mésencéphale provoque les symptômes moteurs classiques (appelés parkinsonisme) et contribue aux troubles non moteurs, tels que l'apathie et le ralentissement cognitif. La MP est la deuxième maladie neurodégénérative liée à l'âge la plus fréquente et le fardeau mondial de la MP a plus que doublé au cours des deux dernières décennies, principalement en raison de l'augmentation du nombre de personnes âgées.

Les neurones dopaminergiques ont été suggérés comme particulièrement vulnérables à la neurotoxicité. Des cascades interactives d'oxydation de la dopamine et de stress mitochondrial dues à une signalisation calcique aberrante sont considérées comme des causes principales de la neurodégénérescence. Dans ce contexte, l'ARdist et son implémentation représentationnelle dans les cellules dopaminergiques conduisent à de nouvelles hypothèses : les neurones dopaminergiques pessimistes (qui sont positivement "surpris" par la plupart des résultats et augmentent leur fréquence de décharge) sont exposés à un stress mitochondrial oxydatif plus élevé au cours de leur vie que les neurones optimistes et seraient donc plus sujets à la neurodégénérescence que les neurones optimistes. Alors que les symptômes moteurs marqués sont causés par une dégénérescence massive dans la substance noire (SN), la neurodégénérescence dans l'ATV, moins vulnérable, est moins étendue, mais reste d'une taille pertinente. Par conséquent, déjà peu après le diagnostic, la signalisation de la récompense dans l'ATV est significativement réduite. Ainsi, les investigateurs de ce projet émettent l'hypothèse que la neurodégénérescence dans la SN et l'ATV est biaisée vers les neurones "pessimistes". Par conséquent, pour la plupart des résultats de récompense dans un environnement, il y a moins de neurones répondant par une libération de dopamine à un résultat (mais le même nombre de neurones répondant par une pause dans la décharge). Cela entraîne une réponse dopaminergique globale réduite à la plupart des événements, favorisant l'anhédonie et l'apathie.

Les investigateurs de ce projet utiliseront l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et dériveront des cartes fonctionnelles d'optimisme/pessimisme. Pendant l'expérience d'IRMf, les participants verront différents stimuli ("cartes") et, en serrant un dispositif de force de préhension, ils gagneront ou perdront une petite somme d'argent à chaque fois, accumulant de l'argent en jouant. Les différents stimuli ont différentes probabilités de mener à un événement de récompense ou de perte que les participants apprennent par observation. Certains essais sont des essais à choix forcé avec un seul stimulus disponible, d'autres essais sont des essais à choix libre où les participants peuvent choisir entre des stimuli et peuvent ainsi affecter leurs gains accumulés en choisissant les stimuli qu'ils ont observés comme étant les plus bénéfiques.

Les investigateurs testeront les hypothèses principales suivantes :

1. Comme montré chez la souris, une diversité de signaux de récompense dopaminergiques "optimistes" et "pessimistes" existe dans l'ATV humaine et le circuit des ganglions de la base ventro-rostraux.
2. Les neurones "pessimistes" sont plus sévèrement affectés par la neurodégénérescence dans la MP. De plus, les investigateurs exploreront comment des déplacements potentiels dans l'équilibre pessimisme-optimisme pourraient être liés aux symptômes cognitifs et moteurs dans la MP.

Dans un deuxième bras d'étude, les investigateurs exploreront également si/comment l'état médicamenteux affecte la distribution des signaux d'erreur de prédiction optimistes et pessimistes. Ici, les patients atteints de MP sont testés un jour à l'état hors médication, un autre jour à l'état sous médication (l'ordre étant contrebalancé entre les patients atteints de MP). L'état hors médication pragmatique implique que les patients n'auront pas pris leur dose matinale de médicament antiparkinsonien avant leur arrivée. Les participants témoins sont testés sur deux jours sans défi médicamenteux pour tester les effets test-retest.