人类大脑中的乐观与悲观多巴胺信号：健康人群与帕金森病患者中的映射与建模研究 (OPD)

多巴胺系统负责驱动行动动机并促进学习过程，因此处于适应性行为的核心位置。 尽管帕金森病（PD）患者的行动动机障碍已被广泛证实，但关于PD患者奖赏性学习潜在缺陷的研究仍较有限。

在本项目中，研究者采用强化学习（RL）作为计算框架，以理解多巴胺在健康人群及PD患者奖赏性学习中的作用。 强化学习可定义为基于既往经验的学习过程。 其核心概念是奖赏预测误差（RPE），即个体在特定环境中实际获得奖赏与预期奖赏之间的偏差。 RPE被用于更新未来类似情境中的预期，因此对个体适应环境的行为调节能力至关重要。 这些RPE信号由腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元传递。

近年来小鼠强化学习研究的突破性进展，从根本上改变了我们对多巴胺在奖赏性学习中作用的理解。 Dabney等人（2020）通过单细胞记录技术发现，VTA区多巴胺神经元的RPE信号存在系统性差异。 他们提出了分布式强化学习（distRL）模型，该模型中神经元可呈现多样化的放电模式： 部分神经元属于“悲观型”神经元，其预期奖赏值较低，即使遭遇低于平均水平的奖赏也会因“正向意外”（表现为放电频率增加）而激活； 而“乐观型”神经元预期奖赏值较高，即使获得高于平均水平的奖赏也可能产生“负向意外”（表现为放电频率降低）。 目前尚需验证distRL模型是否同样适用于健康人脑的多巴胺系统。 更重要的是，若该模型确适用于人脑，则可能为阐释PD多种症状的发病机制提供全新视角。

多巴胺的重要性在PD中尤为突出——这种进行性神经退行性疾病因中脑多巴胺神经元逐渐丧失，导致典型运动症状（即帕金森综合征）并引发非运动障碍（如淡漠和认知迟缓）。 PD已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大年龄相关性神经退行性疾病，过去二十年间全球PD疾病负担增长逾倍，主要归因于老龄人口增加。

多巴胺神经元被认为对神经毒性作用尤为敏感。 异常钙信号引发的多巴胺氧化与线粒体应激级联反应，被认为是神经退行病变的主要诱因。 在此背景下，distRL模型及其在多巴胺能细胞中的表征机制催生了新假设： 悲观型多巴胺神经元（因对多数结果产生“正向意外”而增加放电频率）终生承受的氧化性线粒体应激高于乐观型神经元，因而更易发生神经退行性变。 虽然显著运动症状源于黑质（SN）的大规模神经元退化，但相对脆弱的VTA区退行病变程度虽较轻，仍具有临床意义。 事实上在确诊后短期内，VTA区的奖赏信号传导已显著减弱。 因此本项目研究者提出假设：SN与VTA区的神经退行性变均倾向于影响“悲观型”神经元。 这将导致环境中多数奖赏结果出现时，释放多巴胺响应的神经元数量减少（但暂停放电的神经元数量不变）， 最终造成多数事件的多巴胺整体反应减弱，从而诱发快感缺失和淡漠症状。

本项目研究者将运用功能磁共振成像（fMRI）技术绘制乐观/悲观功能图谱。 在fMRI实验中，受试者将观看不同刺激（“卡片”），并通过握力装置操作获得小额金钱奖赏或损失，在游戏中累积资金。 不同刺激引发奖赏或损失事件的概率各异，受试者通过观察进行学习： 部分试次为强制选择试次（仅提供单一刺激），部分为开放选择试次（受试者可自主选择刺激，通过选择观测中获益最大的刺激来影响累积收益）。

研究者将验证以下核心假设：

1. 如小鼠实验所示，人类VTA及腹侧基底神经节回路中存在多样化的“乐观型”与“悲观型”多巴胺奖赏信号。
2. PD患者的神经退行性变更严重地影响“悲观型”神经元。 此外，研究者将探索悲观-乐观平衡的潜在偏移如何与PD认知及运动症状相关联。

在第二研究组中，研究者将探究药物状态是否/如何影响乐观与悲观预测误差信号的分布。 PD患者将在停药状态（未服用晨间抗帕金森药物）与用药状态各接受一日测试（测试顺序在患者间平衡）。 对照组受试者则在不进行药物干预的条件下接受两日测试，以评估重测效应。