Optymistyczne i pesymistyczne sygnały dopaminowe w ludzkim mózgu: badanie mapowania i modelowania w zdrowiu i chorobie Parkinsona (OPD)

System dopaminergiczny odpowiada za motywowanie działania i napędzanie uczenia się, co stawia go w centrum adaptacyjnych zachowań. Podczas gdy motywacja działania jest konsekwentnie upośledzona w chorobie Parkinsona (PD), mniej wiadomo o potencjalnych zaburzeniach uczenia się opartego na nagrodzie w PD.

W tym projekcie badacze wykorzystują uczenie się przez wzmacnianie (RL) jako ramy obliczeniowe do zrozumienia roli dopaminy w uczeniu się opartym na nagrodzie w zdrowiu i w PD. RL można zdefiniować jako uczenie się oparte na wcześniejszych doświadczeniach. Kluczowym pojęciem RL jest błąd przewidywania nagrody (RPE). RPE to odchylenie między uzyskaną nagrodą a oczekiwaną nagrodą, którą agent (np. osoba) otrzymuje w danym środowisku. RPE służy do aktualizowania przyszłych oczekiwań w podobnych sytuacjach. Zatem RPE są kluczowe dla zdolności agenta do dostosowania swojego zachowania do środowiska. Te RPE są sygnalizowane przez neurony dopaminergiczne w brzusznym obszarze nakrywki (VTA).

Ostatnie postępy w badaniu RL u myszy zasadniczo zmieniły nasze rozumienie roli dopaminy w uczeniu się opartym na nagrodzie. Dabney i in. (2020) odkryli za pomocą rejestracji pojedynczych komórek, jak sygnały dopaminy w VTA systematycznie różnią się w swoich sygnałach RPE. Zaproponowali model dystrybucyjnego RL (distRL), w którym neurony mogą mieć zróżnicowane wzorce aktywacji. Neurony mogą być tak zwanymi neuronami "pesymistycznymi", które oczekują niskich nagród i mogą być pozytywnie zaskoczone (wyrażone przez zwiększoną częstotliwość aktywacji) przez nagrody nawet poniżej średniej, podczas gdy neurony "optymistyczne" oczekują wysokich nagród i mogą być negatywnie zaskoczone (wyrażone przez zmniejszoną częstotliwość aktywacji) nawet przez nagrody powyżej średniej. Należy jeszcze zbadać, czy distRL ma również zastosowanie do systemu dopaminergicznego w zdrowym ludzkim mózgu. Ponadto, jeśli distRL ma zastosowanie do ludzkiego mózgu, ta rama może dostarczyć mechanistycznych wglądów w przyczynę szeregu różnych objawów w PD.

Znaczenie dopaminy jest szczególnie widoczne w PD, postępującej chorobie neurodegeneracyjnej, w której postępująca utrata neuronów dopaminergicznych w śródmózgowiu powoduje klasyczne objawy motoryczne (określane jako parkinsonizm) i przyczynia się do zaburzeń niemotorycznych, takich jak apatia i spowolnienie poznawcze. PD jest drugim najczęstszym związanym z wiekiem zaburzeniem neurodegeneracyjnym, a globalne obciążenie PD wzrosło ponad dwukrotnie w ciągu ostatnich dwóch dekad głównie w wyniku rosnącej liczby osób starszych.

Uważa się, że neurony dopaminergiczne są szczególnie podatne na neurotoksyczność. Interaktywne kaskady utleniania dopaminy i stresu mitochondrialnego spowodowanego nieprawidłowym sygnalizowaniem wapnia są uważane za główne przyczyny neurodegeneracji. W tym kontekście distRL i jego implementacja reprezentacyjna w komórkach dopaminergicznych prowadzi do nowych hipotez: Pesymistyczne neurony dopaminergiczne (które są pozytywnie "zaskoczone" przez większość wyników i zwiększają swoją częstotliwość aktywacji) są narażone na wyższy stres oksydacyjny mitochondrialny w ciągu swojego życia niż neurony optymistyczne i byłyby zatem bardziej podatne na neurodegenerację niż neurony optymistyczne. Podczas gdy wyraźne objawy motoryczne są spowodowane masywną degeneracją w istocie czarnej (SN), neurodegeneracja w mniej podatnej VTA jest mniej rozległa, ale nadal o istotnej wielkości. W konsekwencji, już wkrótce po diagnozie, sygnalizacja nagrody w VTA jest znacząco zmniejszona. Dlatego badacze tego projektu zakładają, że neurodegeneracja zarówno w SN, jak i VTA jest skierowana w stronę neuronów "pesymistycznych". W konsekwencji, dla większości wyników nagrody w środowisku, jest mniej neuronów reagujących uwolnieniem dopaminy na wynik (ale ta sama liczba neuronów reagujących przerwą w aktywacji). To skutkuje zmniejszoną ogólną odpowiedzią dopaminergiczną na większość zdarzeń, sprzyjając anhedonii i apatii.

Badacze tego projektu wykorzystają funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) i wyprowadzą funkcjonalne mapy optymizmu/pesymizmu. Podczas eksperymentu fMRI uczestnikom będą pokazywane różne bodźce ("karty") i po ściśnięciu urządzenia do pomiaru siły uchwytu, za każdym razem wygrywają lub tracą niewielką kwotę pieniędzy, gromadząc pieniądze podczas gry. Różne bodźce mają różne prawdopodobieństwa prowadzenia do zdarzenia nagrody lub straty, których uczestnicy uczą się poprzez obserwację. Niektóre próby to próby z wymuszonym wyborem z dostępnym tylko jednym bodźcem, inne to próby z otwartym wyborem, gdzie uczestnicy mogą wybierać między bodźcami i mogą tym samym wpływać na swoje zgromadzone zarobki, wybierając bodźce, które zaobserwowali jako najbardziej korzystne.

Badacze przetestują następujące główne hipotezy:

1. Jak wykazano u myszy, różnorodność "optymistycznych" i "pesymistycznych" sygnałów nagrody dopaminergicznej istnieje w ludzkiej VTA i obwodzie brzuszno-przednich zwojów podstawy.
2. Neurony "pesymistyczne" są bardziej dotknięte neurodegeneracją w PD. Ponadto, badacze zbadają, jak potencjalne przesunięcia w równowadze pesymizmu-optymizmu mogą być związane z objawami poznawczymi i motorycznymi w PD.

W drugiej części badania, badacze zbadają również, czy/jak stan leczenia wpływa na dystrybucję sygnałów optymistycznych i pesymistycznych błędów przewidywania. Tutaj, pacjenci z PD są testowani jednego dnia w stanie bez leków, innego dnia w stanie z lekami (kolejność zrównoważona między pacjentami z PD). Pragmatyczny stan bez leków oznacza, że pacjenci nie przyjmą porannej dawki leków przeciwparkinsonowskich przed przybyciem. Uczestnicy kontrolni są testowani przez dwa dni bez wyzwania lekowego, aby przetestować efekty test-retest.