Segnali Dopaminergici Ottimistici e Pessimistici nel Cervello Umano: uno Studio di Mappatura e Modellizzazione in Condizioni di Salute e nel Morbo di Parkinson (OPD)

Il sistema dopaminergico ha il compito di motivare l'azione e guidare l'apprendimento, e quindi si trova al centro del comportamento adattivo. Mentre è stato costantemente riscontrato che la motivazione all'azione è compromessa nella malattia di Parkinson (MP), si sa meno sulle potenziali compromissioni dell'apprendimento basato sulla ricompensa nella MP.

In questo progetto, i ricercatori utilizzano l'apprendimento per rinforzo (RL) come quadro computazionale per comprendere il ruolo della dopamina nell'apprendimento basato sulla ricompensa in salute e nella MP. L'RL può essere definito come apprendimento basato su esperienze precedenti. Un concetto fondamentale dell'RL è l'errore di predizione della ricompensa (RPE). Un RPE è la deviazione tra una ricompensa ottenuta e una ricompensa attesa che un agente (ad esempio una persona) ottiene in un dato ambiente. L'RPE viene utilizzato per aggiornare le aspettative future in situazioni simili. Pertanto, gli RPE sono fondamentali per la capacità dell'agente di adattare il proprio comportamento all'ambiente. Questi RPE sono segnalati dai neuroni dopaminergici nell'area tegmentale ventrale (VTA).

I recenti progressi nello studio dell'RL nei topi hanno cambiato radicalmente la nostra comprensione del ruolo della dopamina nell'apprendimento basato sulla ricompensa. Dabney et al. (2020) hanno scoperto con registrazioni a singola cellula come i segnali dopaminergici nella VTA differiscano sistematicamente nei loro segnali RPE. Hanno proposto un modello di RL distribuzionale (distRL) in cui i neuroni possono avere modelli di attivazione diversi. I neuroni possono essere i cosiddetti neuroni "pessimisti" che si aspettano ricompense basse e possono essere positivamente sorpresi (come espresso da un aumento della frequenza di scarica) da ricompense che sono persino inferiori alla media, mentre i neuroni "ottimisti" si aspettano ricompense alte e possono essere negativamente sorpresi (espressi da una diminuzione della frequenza di scarica) persino da ricompense superiori alla media. Rimane da esaminare se il distRL si applichi anche al sistema dopaminergico nel cervello umano sano. Inoltre, se il distRL si applica al cervello umano, questo quadro potrebbe fornire intuizioni meccanicistiche sulla causa di una serie di sintomi diversi nella MP.

L'importanza della dopamina è particolarmente prominente nella MP, una malattia neurodegenerativa progressiva, in cui la progressiva perdita di neuroni dopaminergici nel mesencefalo causa i classici sintomi motori (definiti parkinsonismo) e contribuisce a disturbi non motori, come l'apatia e il rallentamento cognitivo. La MP è il secondo disturbo neurodegenerativo legato all'età più frequente e il carico globale della MP è più che raddoppiato negli ultimi due decenni principalmente a causa dell'aumento del numero di persone anziane.

È stato suggerito che i neuroni dopaminergici siano particolarmente vulnerabili alla neurotossicità. Si ritiene che cascate interattive di ossidazione della dopamina e stress mitocondriale dovuti a segnalazione del calcio aberrante siano le principali cause di neurodegenerazione. In questo contesto, il distRL e la sua implementazione rappresentazionale nelle cellule dopaminergiche portano a nuove ipotesi: i neuroni dopaminergici pessimisti (che sono positivamente "sorpresi" dalla maggior parte degli esiti e aumentano la loro frequenza di scarica) sono esposti a uno stress mitocondriale ossidativo più elevato nel corso della loro vita rispetto ai neuroni ottimisti e sarebbero quindi più inclini alla neurodegenerazione rispetto ai neuroni ottimisti. Mentre i sintomi motori prominenti sono causati da una massiccia degenerazione nella substantia nigra (SN), la neurodegenerazione nella VTA meno vulnerabile è meno estesa, ma comunque di dimensioni rilevanti. Di conseguenza, già poco dopo la diagnosi, la segnalazione della ricompensa nella VTA è significativamente ridotta. Pertanto, i ricercatori di questo progetto ipotizzano che la neurodegenerazione sia nella SN che nella VTA sia sbilanciata verso i neuroni "pessimisti". Di conseguenza, per la maggior parte degli esiti di ricompensa in un ambiente, ci sono meno neuroni che rispondono con il rilascio di dopamina a un esito (ma lo stesso numero di neuroni che rispondono con una pausa nella scarica). Ciò si traduce in una risposta dopaminergica complessiva ridotta alla maggior parte degli eventi, favorendo l'anedonia e l'apatia.

I ricercatori di questo progetto utilizzeranno la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e deriveranno mappe funzionali di ottimismo/pessimismo. Durante l'esperimento di fMRI, ai partecipanti verranno mostrati diversi stimoli ("carte") e, stringendo un dispositivo di forza di presa, vinceranno o perderanno una piccola somma di denaro ogni volta, accumulando denaro mentre giocano. I diversi stimoli hanno diverse probabilità di portare a un evento di ricompensa o perdita che i partecipanti apprendono attraverso l'osservazione. Alcune prove sono prove a scelta forzata con un solo stimolo disponibile, altre prove sono prove a scelta aperta in cui i partecipanti possono scegliere tra stimoli e possono quindi influenzare i loro guadagni accumulati scegliendo gli stimoli che hanno osservato essere più vantaggiosi.

I ricercatori testeranno le seguenti ipotesi principali:

1. Come mostrato nei topi, esiste una diversità di segnali di ricompensa dopaminergici "ottimisti" e "pessimisti" nella VTA umana e nel circuito dei gangli della base ventro-rostrali.
2. I neuroni "pessimisti" sono più gravemente colpiti dalla neurodegenerazione nella MP. Inoltre, i ricercatori esploreranno come potenziali spostamenti nell'equilibrio pessimismo-ottimismo possano essere correlati ai sintomi cognitivi e motori nella MP.

In un secondo braccio di studio, i ricercatori esploreranno anche se/come lo stato di medicazione influenzi la distribuzione dei segnali di errore di predizione ottimisti e pessimisti. Qui, i pazienti con MP vengono testati un giorno nello stato senza medicazione, un altro giorno nello stato con medicazione (ordine controbilanciato tra i pazienti con MP). Lo stato senza medicazione pragmatico implica che i pazienti non avranno assunto la loro dose mattutina di farmaci antiparkinsoniani prima dell'arrivo. I partecipanti di controllo vengono testati per due giorni senza sfida farmacologica per testare gli effetti test-retest.