Optimistické a pesimistické dopaminové signály v lidském mozku: mapovací a modelovací studie u zdravých jedinců a Parkinsonovy choroby (OPD)

Dopaminergní systém je zodpovědný za motivaci k činnosti a řízení učení, a proto je jádrem adaptivního chování. Zatímco bylo konzistentně zjištěno, že motivace k činnosti je u Parkinsonovy choroby (PK) narušena, méně je známo o potenciálních poruchách učení založeného na odměně u PK.

V tomto projektu výzkumníci využívají posilující učení (PU) jako výpočetní rámec pro pochopení role dopaminu v učení založeném na odměně ve zdraví a u PK. PU lze definovat jako učení založené na předchozích zkušenostech. Základním konceptem PU je chybový signál předpovědi odměny (CSPO). CSPO je odchylka mezi získanou odměnou a očekávanou odměnou, kterou agent (např. člověk) získává v daném prostředí. CSPO se používá k aktualizaci budoucích očekávání v podobných situacích. CSPO jsou tedy klíčové pro schopnost agenta přizpůsobit své chování prostředí. Tyto CSPO signalizují dopaminergní neurony ve ventrální tegmentální oblasti (VTA).

Nedávné pokroky ve studiu PU u myší zásadně změnily naše chápání role dopaminu v učení založeném na odměně. Dabney a kol. (2020) objevili pomocí záznamů jednotlivých buněk, jak se signály dopaminu ve VTA systematicky liší ve svých CSPO signálech. Navrhli distribuční model PU (distPU), kde neurony mohou mít různorodé vzorce výstřelů. Neurony mohou být tzv. "pesimistické" neurony, které očekávají nízké odměny a mohou být pozitivně překvapeny (vyjádřeno zvýšenou frekvencí výstřelů) odměnami, které jsou dokonce podprůměrné, zatímco "optimistické" neurony očekávají vysoké odměny a mohou být negativně překvapeny (vyjádřeno sníženou frekvencí výstřelů) i nadprůměrnými odměnami. Zbývá prozkoumat, zda distPU platí i pro dopaminergní systém ve zdravém lidském mozku. Dále, pokud distPU platí pro lidský mozek, může tento rámec poskytnout mechanismistické vhledy do příčiny řady různých příznaků u PK.

Význam dopaminu je obzvláště výrazný u PK, progresivního neurodegenerativního onemocnění, při kterém progresivní ztráta dopaminergních neuronů ve středním mozku způsobuje klasické motorické příznaky (označované jako parkinsonismus) a přispívá k nemotorickým poruchám, jako je apatie a zpomalení kognitivních funkcí. PK je druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění související s věkem a celosvětová zátěž PK se za poslední dvě desetiletí více než zdvojnásobila, hlavně v důsledku rostoucího počtu starších lidí.

Předpokládá se, že dopaminergní neurony jsou obzvláště náchylné k neurotoxicitě. Interaktivní kaskády oxidace dopaminu a mitochondriálního stresu způsobené abnormální signalizací vápníku jsou považovány za hlavní příčiny neurodegenerace. V tomto kontextu distPU a jeho reprezentační implementace v dopaminergních buňkách vede k novým hypotézám: Pesimistické dopaminergní neurony (které jsou pozitivně "překvapeny" většinou výsledků a zvyšují svou frekvenci výstřelů) jsou během svého života vystaveny vyššímu oxidačnímu mitochondriálnímu stresu než optimistické neurony, a byly by tedy náchylnější k neurodegeneraci než optimistické neurony. Zatímco výrazné motorické příznaky jsou způsobeny masivní degenerací v substantia nigra (SN), neurodegenerace v méně zranitelné VTA je méně rozsáhlá, ale stále relevantní velikosti. Následně je již krátce po diagnóze signální dráha odměny ve VTA výrazně snížena. Výzkumníci tohoto projektu tedy hypotetizují, že neurodegenerace jak v SN, tak ve VTA je zkreslena směrem k "pesimistickým" neuronům. Následně pro většinu výsledků odměny v prostředí je méně neuronů reagujících uvolněním dopaminu na výsledek (ale stejný počet neuronů reagujících přerušením výstřelů). To vede ke snížené celkové dopaminergní odpovědi na většinu událostí, což podporuje anhedonii a apatii.

Výzkumníci tohoto projektu využijí funkční magnetickou rezonanci (fMRI) a odvodí funkční mapy optimismu/pesimismu. Během experimentu s fMRI budou účastníkům ukázány různé podněty ("karty") a po stisknutí zařízení pro měření síly stisku pokaždé vyhrají nebo ztratí malou částku peněz, přičemž peníze akumulují během hry. Různé podněty mají různé pravděpodobnosti vedoucí k události odměny nebo ztráty, které se účastníci učí pozorováním. Některé pokusy jsou pokusy s vynucenou volbou s pouze jedním dostupným podnětem, jiné pokusy jsou pokusy s otevřenou volbou, kde si účastníci mohou vybrat mezi podněty, a mohou tak ovlivnit své akumulované výdělky výběrem podnětů, které pozorovali jako nejvýhodnější.

Výzkumníci otestují následující hlavní hypotézy:

1. Jak bylo ukázáno u myší, v lidské VTA a ventro-rostrálním bazálních gangliích okruhu existuje diverzita "optimistických" a "pesimistických" dopaminergních signálů odměny.
2. "Pesimistické" neurony jsou neurodegenerací u PK postiženy závažněji. Dále výzkumníci prozkoumají, jak mohou potenciální posuny v rovnováze pesimismu-optimismu souviset s kognitivními a motorickými příznaky u PK.

Ve druhé větvi studie výzkumníci také prozkoumají, zda/jak stav medikace ovlivňuje distribuci optimistických a pesimistických chybových signálů předpovědi. Zde jsou pacienti s PK testováni jeden den ve stavu bez medikace, další den ve stavu s medikací (pořadí vyvážené mezi pacienty s PK). Pragmatický stav bez medikace znamená, že pacienti nebudou před příchodem užili svou ranní dávku antiparkinsonické medikace. Kontrolní účastníci jsou testováni dva dny bez medikační výzvy, aby se otestovaly efekty opakovaného testování.