Optimistische und pessimistische Dopaminsignale im menschlichen Gehirn: eine Kartierungs- und Modellierungsstudie bei Gesundheit und Parkinson-Krankheit (OPD)

Das Dopaminsystem hat die Aufgabe, Handlungen zu motivieren und das Lernen voranzutreiben und liegt somit im Kern des adaptiven Verhaltens. Während die Handlungsmotivation bei der Parkinson-Krankheit (PD) durchgängig als beeinträchtigt festgestellt wurde, ist weniger über mögliche Beeinträchtigungen des belohnungsbasierten Lernens bei PD bekannt.

In diesem Projekt verwenden die Forscher Verstärkungslernen (Reinforcement Learning, RL) als rechnerischen Rahmen, um die Rolle von Dopamin beim belohnungsbasierten Lernen bei Gesundheit und bei PD zu verstehen. RL kann als Lernen auf der Grundlage früherer Erfahrungen definiert werden. Ein Kernkonzept des RL ist der Belohnungsvorhersagefehler (Reward Prediction Error, RPE). Ein RPE ist die Abweichung zwischen einer erhaltenen Belohnung und einer erwarteten Belohnung, die ein Agent (z. B. eine Person) in einer bestimmten Umgebung erhält. Der RPE wird verwendet, um zukünftige Erwartungen in ähnlichen Situationen zu aktualisieren. Daher sind RPEs entscheidend für die Fähigkeit des Agenten, sein Verhalten an die Umgebung anzupassen. Diese RPEs werden von Dopaminneuronen im ventralen Tegmentum (VTA) signalisiert.

Jüngste Fortschritte in der Erforschung des RL bei Mäusen haben unser Verständnis der Rolle von Dopamin beim belohnungsbasierten Lernen grundlegend verändert. Dabney et al. (2020) entdeckten mit Einzelzellableitungen, wie sich Dopaminsignale im VTA systematisch in ihren RPE-Signalen unterscheiden. Sie schlugen ein distributionelles RL-Modell (distRL) vor, bei dem Neuronen unterschiedliche Feuerungsmuster aufweisen können. Neuronen können sogenannte "pessimistische" Neuronen sein, die niedrige Belohnungen erwarten und positiv überrascht werden können (ausgedrückt durch eine erhöhte Feuerungsrate) durch Belohnungen, die sogar unterdurchschnittlich sind, während "optimistische" Neuronen hohe Belohnungen erwarten und selbst durch überdurchschnittliche Belohnungen negativ überrascht werden können (ausgedrückt durch eine verringerte Feuerungsrate). Es bleibt zu untersuchen, ob distRL auch auf das Dopaminsystem im gesunden menschlichen Gehirn zutrifft. Darüber hinaus könnte dieser Rahmen, wenn distRL auf das menschliche Gehirn zutrifft, mechanistische Einblicke in die Ursache einer Reihe verschiedener Symptome bei PD liefern.

Die Bedeutung von Dopamin ist bei PD, einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung, besonders ausgeprägt, bei der der fortschreitende Verlust von Dopaminneuronen im Mittelhirn die klassischen motorischen Symptome (Parkinsonismus) verursacht und zu nicht-motorischen Störungen wie Apathie und kognitiver Verlangsamung beiträgt. PD ist die zweithäufigste altersbedingte neurodegenerative Erkrankung und die globale Belastung durch PD hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten mehr als verdoppelt, hauptsächlich aufgrund der zunehmenden Zahl älterer Menschen.

Es wird vermutet, dass Dopaminneuronen besonders anfällig für Neurotoxizität sind. Interaktive Kaskaden aus Dopaminoxidation und mitochondrialem Stress aufgrund aberranten Kalziumsignals werden als Hauptursachen für Neurodegeneration angesehen. In diesem Zusammenhang führen distRL und seine repräsentative Implementierung in dopaminergen Zellen zu neuen Hypothesen: Die pessimistischen Dopaminneuronen (die von den meisten Ergebnissen positiv "überrascht" werden und ihre Feuerungsrate erhöhen) sind im Laufe ihres Lebens einem höheren oxidativen mitochondrialen Stress ausgesetzt als optimistische Neuronen und wären somit anfälliger für Neurodegeneration als optimistische Neuronen. Während die prominenten motorischen Symptome durch massive Degeneration in der SN verursacht werden, ist die Neurodegeneration im weniger anfälligen VTA weniger umfangreich, aber dennoch von relevanter Größe. Folglich ist die Belohnungssignalgebung im VTA bereits kurz nach der Diagnose deutlich reduziert. Daher vermuten die Forscher dieses Projekts, dass die Neurodegeneration sowohl in der SN als auch im VTA gegenüber "pessimistischen" Neuronen verzerrt ist. Folglich gibt es für die meisten Belohnungsergebnisse in einer Umgebung weniger Neuronen, die mit einer Dopaminfreisetzung auf ein Ergebnis reagieren (aber die gleiche Anzahl von Neuronen, die mit einer Feuerungspause reagieren). Dies führt zu einer reduzierten Gesamt-Dopaminreaktion auf die meisten Ereignisse, was Anhedonie und Apathie begünstigt.

Die Forscher dieses Projekts werden funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) verwenden und funktionelle Karten von Optimismus/Pessimismus ableiten. Während des fMRT-Experiments werden den Teilnehmern verschiedene Reize ("Karten") gezeigt, und durch Drücken eines Greifkraftgeräts gewinnen oder verlieren sie jedes Mal einen kleinen Geldbetrag, wobei sie beim Spielen Geld ansammeln. Die verschiedenen Reize haben unterschiedliche Wahrscheinlichkeiten, zu einem Belohnungs- oder Verlustereignis zu führen, die die Teilnehmer durch Beobachtung lernen. Einige Versuche sind Zwangswahlversuche mit nur einem einzigen verfügbaren Reiz, andere Versuche sind freie Wahlversuche, bei denen die Teilnehmer zwischen Reizen wählen können und somit ihre kumulierten Einnahmen beeinflussen können, indem sie die Reize wählen, die sie als am vorteilhaftesten beobachtet haben.

Die Forscher werden die folgenden Haupt-Hypothesen testen:

1. Wie bei Mäusen gezeigt, existiert eine Vielfalt von "optimistischen" und "pessimistischen" Dopamin-Belohnungssignalen im menschlichen VTA und im ventro-rostralen Basalganglienkreis.
2. "Pessimistische" Neuronen sind bei PD stärker von Neurodegeneration betroffen. Darüber hinaus werden die Forscher untersuchen, wie mögliche Verschiebungen im Pessimismus-Optimismus-Gleichgewicht mit kognitiven und motorischen Symptomen bei PD zusammenhängen könnten.

In einem zweiten Studienarm werden die Forscher auch untersuchen, ob/wie der Medikamentenstatus die Verteilung von optimistischen und pessimistischen Vorhersagefehlersignalen beeinflusst. Hier werden Patienten mit PD an einem Tag im Off-Medikationszustand, an einem anderen Tag im On-Medikationszustand getestet (die Reihenfolge wird zwischen Patienten mit PD ausbalanciert). Der pragmatische Off-Medikationszustand bedeutet, dass die Patienten ihre morgendliche Dosis Antiparkinson-Medikamente vor der Ankunft nicht eingenommen haben. Kontrollteilnehmer werden an zwei Tagen ohne Medikamentenherausforderung getestet, um Test-Retest-Effekte zu überprüfen.