Optimistiske og pessimistiske dopaminsignaler i den menneskelige hjernen: en kartleggings- og modelleringsstudie i helse og Parkinsons sykdom (OPD)

Dopaminsystemet har til oppgave å motivere handling og drive læring, og ligger dermed i kjernen av adaptiv atferd. Mens motivasjon for handling konsekvent er funnet å være svekket ved Parkinsons sykdom (PD), er det mindre kjent om potensielle svekkelser av belønningsbasert læring ved PD.

I dette prosjektet bruker forskere forsterkningslæring (RL) som et beregningsmessig rammeverk for å forstå dopaminets rolle i belønningsbasert læring hos friske og ved PD. RL kan defineres som læring basert på tidligere erfaringer. Et kjernekonsept i RL er belønningsprediksjonsfeilen (RPE). En RPE er avviket mellom en oppnådd belønning og en forventet belønning som en agent (f.eks. en person) får i et gitt miljø. RPE-en brukes til å oppdatere fremtidige forventninger i lignende situasjoner. Dermed er RPE-er avgjørende for agentens evne til å tilpasse atferden til miljøet. Disse RPE-ene signaliseres av dopaminnevroner i ventral tegmentale område (VTA).

Nylige fremskritt i studiet av RL hos mus har fundamentalt endret vår forståelse av dopaminets rolle i belønningsbasert læring. Dabney et al. (2020) oppdaget med enkeltcelleopptak hvordan dopaminsignaler i VTA systematisk skiller seg i sine RPE-signaler. De foreslo en distribusjonell RL-modell (distRL) hvor nevroner kan ha ulike fyringsmønstre. Nevroner kan være såkalte "pessimistiske" nevroner som forventer lave belønninger og kan bli positivt overrasket (uttrykt ved økt fyringsfrekvens) av belønninger som til og med er under gjennomsnittet, mens "optimistiske" nevroner forventer høye belønninger og kan bli negativt overrasket (uttrykt ved redusert fyringsfrekvens) selv av over-gjennomsnittlige belønninger. Det gjenstår å undersøke om distRL også gjelder for dopaminsystemet i den friske menneskelige hjernen. Videre, hvis distRL gjelder for den menneskelige hjernen, kan dette rammeverket gi mekanistiske innsikter i årsaken til en rekke ulike symptomer ved PD.

Betydningen av dopamin er spesielt fremtredende ved PD, en progressiv nevrodegenerativ sykdom, hvor den progressive tapet av dopaminnevroner i mellomhjernen forårsaker de klassiske motorsymptomene (referert til som parkinsonisme) og bidrar til ikke-motoriske forstyrrelser, som apati og kognitiv nedgang. PD er den nest hyppigste aldersrelaterte nevrodegenerative lidelsen, og den globale byrden av PD har mer enn doblet seg de siste to tiårene, hovedsakelig som et resultat av økende antall eldre mennesker.

Dopaminnevroner er foreslått å være spesielt sårbare for nevrotoksisitet. Interaktive kaskader av dopaminoksidasjon og mitokondriell stress på grunn av aberrant kalsiumsignalisering antas å være hovedårsaker til nevrodegenerasjon. I denne sammenhengen fører distRL og dens representasjonelle implementering i dopaminerge celler til nye hypoteser: De pessimistiske dopaminnevronene (som blir positivt "overrasket" av de fleste utfall og øker sin fyringsfrekvens) utsettes for høyere oksidativ mitokondriell stress over levetiden enn optimistiske nevroner og ville dermed være mer utsatt for nevrodegenerasjon enn optimistiske nevroner. Mens de fremtredende motorsymptomene forårsakes av massiv degenerasjon i substantia nigra (SN), er nevrodegenerasjonen i den mindre sårbare VTA mindre omfattende, men fortsatt av relevant størrelse. Følgelig er belønningssignalisering i VTA allerede kort tid etter diagnosen betydelig redusert. Dermed hypotetiserer forskerne i dette prosjektet at nevrodegenerasjonen i både SN og VTA er skjevfordelt mot "pessimistiske" nevroner. Følgelig, for de fleste belønningsutfall i et miljø, er det færre nevroner som responderer med dopaminfrigjøring til et utfall (men samme antall nevroner som responderer med en pause i fyring). Dette resulterer i en redusert total dopaminrespons til de fleste hendelser, noe som favoriserer anhedoni og apati.

Forskere i dette prosjektet vil bruke funksjonell magnetresonanstomografi (fMRI) og utlede funksjonelle kart over optimisme/pessimisme. Under fMRI-eksperimentet vil deltakerne bli vist forskjellige stimuli ("kort") og, ved å klemme et grepstyrkeapparat, vil de vinne eller tape en liten sum penger hver gang, og akkumulere penger mens de spiller. De forskjellige stimulusene har forskjellige sannsynligheter for å føre til en belønning eller taphendelse som deltakerne lærer gjennom observasjon. Noen forsøk er tvangsvalg-forsøk med bare ett enkelt stimulus tilgjengelig, andre forsøk er åpne valg-forsøk hvor deltakerne får velge mellom stimuli og dermed kan påvirke sine akkumulerte inntekter ved å velge de stimulusene de har observert å være mest fordelaktige.

Forskerne vil teste følgende hovedhypoteser:

1. Som vist hos mus, eksisterer det en mangfoldighet av "optimistiske" og "pessimistiske" dopaminbelønningssignaler i den menneskelige VTA og det ventro-rostrale basale ganglia-kretsløpet.
2. "Pessimistiske" nevroner er mer alvorlig påvirket av nevrodegenerasjon ved PD. Videre vil forskere undersøke hvordan potensielle skift i pessimisme-optimisme-balansen kan være relatert til kognitive og motorsymptomer ved PD.

I en andre studiearm vil forskere også undersøke om/hvordan medikamenttilstand påvirker fordelingen av optimistiske og pessimistiske prediksjonsfeilsignaler. Her testes pasienter med PD en dag i off-medikamenttilstand, en annen dag i on-medikamenttilstand (rekkefølge balansert mellom pasienter med PD). Den pragmatiske off-medikamenttilstanden innebærer at pasientene ikke har tatt sin morgendose av antiparkinsonmedisiner før ankomst. Kontrolldeltakere testes på to dager uten medikamentutfordring for å teste for test-retest-effekter.