건강과 파킨슨병에서 인간 뇌의 낙관적 및 비관적 도파민 신호: 매핑 및 모델링 연구 (OPD)

도파민 시스템은 행동 동기를 부여하고 학습을 추진하는 임무를 맡고 있으며, 따라서 적응 행동의 핵심에 자리 잡고 있습니다. 파킨슨병(PD)에서는 행동 동기가 지속적으로 손상되는 것으로 일관되게 발견되었지만, PD에서 보상 기반 학습의 잠재적 손상에 대해서는 덜 알려져 있습니다.

이 프로젝트에서 연구자들은 강화 학습(RL)을 건강 상태와 PD에서 보상 기반 학습에서 도파민의 역할을 이해하기 위한 계산적 프레임워크로 사용합니다. RL은 이전 경험을 기반으로 한 학습으로 정의할 수 있습니다. RL의 핵심 개념은 보상 예측 오차(RPE)입니다. RPE는 주어진 환경에서 행위자(예: 사람)가 얻는 획득한 보상과 예상 보상 사이의 편차입니다. RPE는 유사한 상황에서 미래 기대치를 업데이트하는 데 사용됩니다. 따라서 RPE는 행위자가 환경에 맞춰 행동을 적응시키는 능력에 매우 중요합니다. 이러한 RPE는 복측 피개 영역(VTA)의 도파민 뉴런에 의해 신호됩니다.

쥐에서 RL 연구의 최근 발전은 보상 기반 학습에서 도파민의 역할에 대한 우리의 이해를 근본적으로 변화시켰습니다. Dabney 등(2020)은 단일 세포 기록을 통해 VTA의 도파민 신호가 RPE 신호에서 어떻게 체계적으로 다른지 발견했습니다. 그들은 뉴런이 다양한 발화 패턴을 가질 수 있는 분포적 RL(distRL) 모델을 제안했습니다. 뉴런은 소위 "비관적" 뉴런일 수 있으며, 이는 낮은 보상을 기대하고 평균 이하의 보상에 의해 긍정적으로 놀랄 수 있으며(발화율 증가로 표현), 반면 "낙관적" 뉴런은 높은 보상을 기대하고 평균 이상의 보상에 의해 부정적으로 놀랄 수 있습니다(발화율 감소로 표현). distRL이 건강한 인간 뇌의 도파민 시스템에도 적용되는지 여부는 아직 검토해야 할 문제로 남아 있습니다. 더 나아가, distRL이 인간 뇌에 적용된다면, 이 프레임워크는 PD에서 다양한 증상의 원인에 대한 기계적 통찰력을 제공할 수 있을 것입니다.

도파민의 중요성은 특히 진행성 신경퇴행성 질환인 PD에서 두드러집니다. PD에서는 중뇌의 도파민 뉴런이 점진적으로 손실되어 고전적 운동 증상(파킨슨증이라고 함)을 일으키고 무감동 및 인지 속도 저하와 같은 비운동 장애에 기여합니다. PD는 연령 관련 신경퇴행성 질환 중 두 번째로 빈번한 질환이며, PD의 세계적 부담은 주로 노인 인구 증가로 인해 지난 20년 동안 두 배 이상 증가했습니다.

도파민 뉴런은 특히 신경독성에 취약한 것으로 제안되었습니다. 이상적인 칼슘 신호 전달로 인한 도파민 산화와 미토콘드리아 스트레스의 상호작용적 연쇄 반응이 신경퇴행의 주요 원인으로 생각됩니다. 이러한 맥락에서, distRL과 도파민성 세포에서의 표현적 구현은 새로운 가설로 이어집니다: 비관적 도파민 뉴런(대부분의 결과에 대해 긍정적으로 "놀라며" 발화율을 증가시킴)은 낙관적 뉴런보다 일생 동안 더 높은 산화적 미토콘드리아 스트레스에 노출되며, 따라서 낙관적 뉴런보다 신경퇴행에 더 취약할 것입니다. 현저한 운동 증상은 흑질(SN)의 대규모 퇴행으로 인해 발생하는 반면, 덜 취약한 VTA의 신경퇴행은 덜 광범위하지만 여전히 관련 크기를 가집니다. 결과적으로, 진단 직후에도 VTA의 보상 신호 전달은 현저히 감소합니다. 따라서, 이 프로젝트의 연구자들은 SN과 VTA 모두에서의 신경퇴행이 "비관적" 뉴런을 선호한다고 가정합니다. 결과적으로, 환경에서 대부분의 보상 결과에 대해, 결과에 도파민 방출로 반응하는 뉴런은 더 적고(그러나 발화 중지를 나타내는 뉴런의 수는 동일함), 이는 대부분의 사건에 대한 전체 도파민 반응을 감소시켜 무쾌감증과 무감동을 촉진합니다.

이 프로젝트의 연구자들은 기능적 자기 공명 영상(fMRI)을 사용하고 낙관주의/비관주의의 기능적 지도를 도출할 것입니다. fMRI 실험 중에 참가자들은 다양한 자극("카드")을 보게 되며, 그립-힘 장치를 쥐면 매번 소량의 돈을 따거나 잃게 되며, 게임을 하면서 돈을 누적합니다. 다양한 자극은 참가자들이 관찰을 통해 학습하는 보상 또는 손실 사건으로 이어질 다른 확률을 가집니다. 일부 시행은 단일 자극만 사용 가능한 강제 선택 시행이고, 다른 시행은 참가자가 자극 사이에서 선택할 수 있는 개방 선택 시행으로, 가장 유익하다고 관찰한 자극을 선택함으로써 누적 수익에 영향을 줄 수 있습니다.

연구자들은 다음 주요 가설을 검증할 것입니다:

1. 쥐에서 보여진 바와 같이, 인간 VTA와 복측-구측 기저핵 회로에 "낙관적" 및 "비관적" 도파민 보상 신호의 다양성이 존재합니다.
2. "비관적" 뉴런은 PD에서 신경퇴행에 의해 더 심각하게 영향을 받습니다. 더 나아가, 연구자들은 비관주의-낙관주의 균형의 잠재적 변화가 PD의 인지 및 운동 증상과 어떻게 관련될 수 있는지 탐구할 것입니다.

두 번째 연구 부문에서, 연구자들은 또한 약물 상태가 낙관적 및 비관적 예측 오차 신호의 분포에 영향을 미치는지/어떻게 영향을 미치는지 탐구할 것입니다. 여기서, PD 환자는 약물 비복용 상태에서 하루, 약물 복용 상태에서 다른 날(PD 환자 간 순서 균형 조정) 테스트됩니다. 실용적 약물 비복용 상태는 환자들이 도착하기 전 아침 항파킨슨병 약물 복용을 하지 않았음을 의미합니다. 대조 참가자는 검사-재검사 효과를 테스트하기 위해 약물 도전 없이 이틀 동안 테스트됩니다.