Optimistiska och pessimistiska dopaminsignaler i den mänskliga hjärnan: en kartläggnings- och modelleringsstudie vid hälsa och Parkinsons sjukdom (OPD)

Dopaminsystemet har i uppgift att motivera handling och driva lärande och ligger därmed i kärnan av adaptivt beteende. Medan motivation för handling konsekvent har visats vara nedsatt vid Parkinsons sjukdom (PD), är mindre känt om potentiella störningar i belöningsbaserat lärande vid PD.

I detta projekt använder forskare förstärkningsinlärning (RL) som ett beräkningsramverk för att förstå dopaminets roll i belöningsbaserat lärande hos friska och vid PD. RL kan definieras som lärande baserat på tidigare erfarenheter. Ett kärnbegrepp inom RL är belöningsprediktionsfelet (RPE). Ett RPE är avvikelsen mellan en erhållen belöning och en förväntad belöning som en agent (t.ex. en person) får i en given miljö. RPE används för att uppdatera framtida förväntningar i liknande situationer. Således är RPE-kritiska för agentens förmåga att anpassa sitt beteende till miljön. Dessa RPE signaleras av dopaminneuroner i ventrala tegmentala området (VTA).

Senare framsteg i studiet av RL hos möss har fundamentalt förändrat vår förståelse av dopaminets roll i belöningsbaserat lärande. Dabney et al. (2020) upptäckte med enkelcellsinspelningar hur dopaminsignaler i VTA systematiskt skiljer sig i sina RPE-signaler. De föreslog en distributionell RL-modell (distRL) där neuroner kan ha olika avfyringsmönster. Neuroner kan vara så kallade "pessimistiska" neuroner som förväntar sig låga belöningar och kan bli positivt överraskade (uttryckt genom ökad avfyringsfrekvens) av belöningar som är under genomsnittet, medan "optimistiska" neuroner förväntar sig höga belöningar och kan bli negativt överraskade (uttryckt genom minskad avfyringsfrekvens) även av övergenomsnittliga belöningar. Det återstår att undersöka om distRL också gäller för dopaminsystemet i den friska människohjärnan. Dessutom, om distRL faktiskt gäller för människohjärnan, kan detta ramverk ge mekanistiska insikter i orsaken till en rad olika symptom vid PD.

Dopaminets betydelse är särskilt framträdande vid PD, en progressiv neurodegenerativ sjukdom, där progressiv förlust av dopaminneuroner i mitthjärnan orsakar de klassiska motorsymptomen (kallad parkinsonism) och bidrar till icke-motoriska störningar, såsom apati och kognitiv fördröjning. PD är den näst vanligaste åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomen och den globala bördan av PD har mer än fördubblats under de senaste två decennierna, främst som ett resultat av ökande antal äldre människor.

Dopaminneuroner har föreslagits vara särskilt sårbara för neurotoxicitet. Interaktiva kaskader av dopaminoxidation och mitokondriell stress på grund av avvikande kalciumsignalering anses vara huvudorsakerna till neurodegeneration. I detta sammanhang leder distRL och dess representationsimplementation i dopaminerga celler till nya hypoteser: De pessimistiska dopaminneuronerna (som är positivt "överraskade" av de flesta utfall och ökar sin avfyringsfrekvens) utsätts för högre oxidativ mitokondriell stress under sin livstid än optimistiska neuroner och skulle därmed vara mer benägna att drabbas av neurodegeneration än optimistiska neuroner. Medan de framträdande motorsymptomen orsakas av massiv degeneration i substantia nigra (SN), är neurodegeneration i det mindre sårbara VTA mindre omfattande, men fortfarande av relevant storlek. Följaktligen är belöningssignaler i VTA redan kort efter diagnos signifikant reducerade. Således antar forskarna i detta projekt att neurodegeneration i både SN och VTA är partisk mot "pessimistiska" neuroner. Följaktligen, för de flesta belöningsutfall i en miljö, finns det färre neuroner som svarar med dopaminfrisättning på ett utfall (men samma antal neuroner som svarar med en paus i avfyrning). Detta resulterar i ett reducerat totalt dopaminsvar på de flesta händelser, vilket gynnar anhedoni och apati.

Forskarna i detta projekt kommer att använda funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) och härleda funktionella kartor över optimism/pessimism. Under fMRI-experimentet kommer deltagarna att visas olika stimuli ("kort") och, genom att klämma på en greppkraftsanordning, vinner eller förlorar de en liten summa pengar varje gång, och ackumulerar pengar medan de spelar. De olika stimulerna har olika sannolikheter att leda till en belöning eller förlusthändelse, vilket deltagarna lär sig genom observation. Vissa försök är tvångsvalförsök med endast ett enda stimulus tillgängligt, andra försök är öppna valförsök där deltagarna får välja mellan stimuli och således kan påverka sina ackumulerade intäkter genom att välja de stimuli som de har observerat vara mest fördelaktiga.

Forskarna kommer att testa följande huvudhypoteser:

1. Som visats hos möss, existerar en mångfald av "optimistiska" och "pessimistiska" dopaminbelöningssignaler i den mänskliga VTA och ventro-rostrala basala ganglierkretsen.
2. "Pessimistiska" neuroner är mer allvarligt drabbade av neurodegeneration vid PD. Dessutom kommer forskarna att utforska hur potentiella förskjutningar i pessimism-optimismbalansen kan vara relaterade till kognitiva och motorsymptom vid PD.

I en andra studiearm kommer forskarna också att utforska om/hur läkemedelstillstånd påverkar distributionen av optimistiska och pessimistiska prediktionsfelsignaler. Här testas patienter med PD en dag i off-medikationstillstånd, en annan dag i on-medikationstillstånd (ordning balanserad mellan patienter med PD). Det pragmatiska off-medikationstillståndet innebär att patienterna inte har tagit sin morgondos av antiparkinsonmedicinering innan ankomst. Kontroll deltagare testas två dagar utan läkemedelsutmaning för att testa för test-retest-effekter.