PROTECT-HIE試験 (PROTECT-HIE)

目的

この研究の目的は、治療的低体温（TH）を受けている低酸素性虚血性脳症（HIE）の新生児において、予防的なドブタミン持続点滴を開始することの実現可能性と安全性を評価することです。 HIEの新生児は、生後早期に心血管不安定性を経験することが多く、これは脳灌流と全体的な転帰に悪影響を及ぼす可能性があります。 この研究は、早期の予防的心血管サポートが確実に実施可能かどうか、またそれが短期臨床転帰の改善と関連する可能性があるかどうかを明らかにすることを目指しています。

仮説

主仮説は、HIEの新生児において、治療的低体温開始後4時間以内に予防的ドブタミン持続点滴を開始することは実現可能かつ安全である、というものです。

副次仮説は、早期のドブタミン予防投与が、脳損傷の重症度の軽減、心機能の改善、心血管サポートの段階的強化の必要性の減少を含む、短期入院転帰の改善と関連する可能性がある、というものです。

正当性

治療的低体温の普及にもかかわらず、HIEは新生児死亡および長期的神経発達障害の主要な原因であり続けています。 HIEの新生児の最大80%が何らかの程度の心血管障害、特に右室機能不全を経験しており、これはより悪い神経学的転帰および死亡率の増加と関連しています。

この集団では血管作動性薬剤が頻繁に使用されますが、最適な薬剤や開始時期に関する標準化されたまたはエビデンスに基づいたアプローチは存在しません。 ドブタミンは新生児で一般的に使用される強心薬であり、心拍数や全身血管抵抗を著しく増加させることなく心収縮力を高める良好な生理学的特性を持っています。 予備的な観察データは、低体温療法を受けているHIEの新生児において、ドブタミンが心拍出量を改善することを示唆しています。

現在、ドブタミンは通常、心血管障害が臨床的に明らかになった後にのみ開始されます。 治療的低体温の早期に開始される予防的アプローチは、心機能を安定させ、全身および脳灌流を最適化し、二次的脳損傷を潜在的に軽減するのに役立つ可能性があります。 確定的な有効性試験を実施する前に、このような介入の実現可能性、安全性、およびプロトコル遵守状況を確立する必要があります。 このパイロット無作為化比較試験は、その重要な知識のギャップを埋めるために設計されています。

目標

主要目標

HIEの新生児において、治療的低体温開始後4時間以内に予防的ドブタミン持続点滴を開始することの実現可能性を決定すること。

副次目標

予防的ドブタミン投与が、以下のような短期臨床転帰の改善と関連するかどうかを探究すること：

MRI上の脳損傷の有無および重症度 死亡率 発作活動（臨床的または脳波上の） 強心薬または血管作動性サポートの段階的強化の必要性 心機能および肺血行動態の心エコー測定値 乳酸値正常化までの時間 必要に応じた吸入一酸化窒素療法の期間 24時間、48時間、72時間後の尿量 退院または死亡までの入院期間 研究方法／手順

この研究は、三次新生児集中治療室で実施される単一施設、二重盲検、無作為化比較実現可能性試験です。

適格参加者は、低酸素性虚血性脳症と診断され、治療的低体温を受けている新生児です。 先天性異常、ドブタミンの禁忌、著しい不整脈がある乳児、または無作為割り付け前にすでに強心薬サポートを開始されている乳児は除外されます。

参加者は1:1の比率で以下のいずれかに無作為割り付けされます：

介入群：10 mcg/kg/minでの予防的ドブタミン持続点滴 対照群：外観および投与方法が同一のプラセボ持続点滴（5%デキストロース） 無作為割り付けはコンピュータ生成され、安全なREDCapシステムを通じて割り付け隠蔽が確保されます。 研究は二重盲検であり、最終分析完了まで、保護者、臨床スタッフ、転帰評価者、データ分析者は群割り付けについて知らされません。

割り当てられた持続点滴（ドブタミンまたはプラセボ）は、治療的低体温開始後4時間以内に開始され、臨床的改善、心血管サポートの段階的強化、または臨床チームの判断による離脱まで継続されます。

すべての参加者は、生後48時間内の2つの事前定義された時点で、標準化された標的新生児心エコー検査を受けます。 臨床データは、入院期間を通じて収集され、検査結果、画像所見、薬剤使用、有害事象、転帰を含みます。

HIEの緊急性および治療の適時開始の必要性のため、遅延同意モデルが使用されます。 生存乳児の保護者には、安定化後可能な限り早く、かつ退院前に書面同意のためのアプローチが行われます。 同意が得られる前に死亡した乳児については、最小限の匿名化データ収集のために同意免除が求められます。

データ分析計画

主要分析は、以下のような実現可能性転帰に焦点を当てます：

治療的低体温開始後4時間以内に介入を成功裏に受け取った適格乳児の割合 プロトコル遵守率 適格乳児の60%以上が登録され、無作為化された乳児の75%以上が主要プロトコル逸脱なく割り当てられた介入を受けた場合、研究は実現可能とみなされます。

副次臨床転帰は記述的に分析されます。このパイロット研究は確定的な有効性の差を検出するための検出力を持たないためです。 連続変数は、適切に平均値、標準偏差、中央値、四分位範囲を用いて要約されます。 カテゴリ変数は頻度とパーセンテージとして報告されます。

群間比較は以下の方法で実施されます：

連続変数についてはStudentのt検定またはMann-Whitney U検定 カテゴリ変数についてはカイ二乗検定 すべての分析はintention-to-treatの原則に従います。 統計的有意性は両側p値<0.05と定義されます。 分析は、データベースロックおよび非盲検化後、IBM SPSSおよびSAS統計ソフトウェアを使用して実行されます。