PROTECT-HIE 试验 (PROTECT-HIE)

目的

本研究的目的是评估在患有缺氧缺血性脑病（HIE）并接受治疗性低温（TH）的新生儿中启动预防性多巴酚丁胺输注的可行性和安全性。HIE婴儿在产后早期常出现心血管不稳定，这可能对脑灌注和整体预后产生负面影响。本研究旨在确定早期预防性心血管支持是否能够可靠实施，以及是否可能与改善短期临床预后相关。

假设

主要假设是：在患有HIE的新生儿开始治疗性低温后的前四小时内启动预防性多巴酚丁胺输注是可行且安全的。

次要假设是：早期多巴酚丁胺预防可能与改善短期院内预后相关，包括减轻脑损伤严重程度、改善心脏功能以及减少心血管支持升级的需求。

依据

尽管治疗性低温已广泛应用，HIE仍是新生儿死亡和长期神经发育障碍的主要原因。高达80%的HIE婴儿经历某种程度的心血管功能受损，特别是右心室功能障碍，这与更差的神经预后和更高的死亡率相关。

尽管在这一人群中常使用血管活性药物，但关于最佳药物或启动时机尚无标准化或基于证据的方法。多巴酚丁胺是新生儿常用的正性肌力药物，具有良好的生理特性，可增强心肌收缩力，而不会显著增加心率或全身血管阻力。初步观察数据表明，多巴酚丁胺能改善接受低温治疗的HIE婴儿的心输出量。

目前，多巴酚丁胺通常仅在心血管功能受损临床显现后才启动。在治疗性低温早期启动的预防性方法可能有助于稳定心脏功能、优化全身和脑灌注，并可能减少继发性脑损伤。在进行明确的疗效试验之前，有必要确定此类干预的可行性、安全性和方案依从性。这项试点随机对照试验旨在填补这一关键知识空白。

目标

主要目标

确定在患有HIE的新生儿开始治疗性低温后的前四小时内启动预防性多巴酚丁胺输注的可行性。

次要目标

探索预防性多巴酚丁胺是否与改善短期临床预后相关，包括：

MRI显示的脑损伤存在及严重程度 死亡率 癫痫活动（临床或脑电图） 正性肌力或血管活性支持升级的需求 心脏功能和肺血流动力学的超声心动图测量 乳酸恢复正常的时间 吸入一氧化氮治疗的持续时间（如需要） 24、48和72小时的尿量 住院时间直至出院或死亡 研究方法/程序

本研究是一项在三级新生儿重症监护室进行的单中心、双盲、随机对照可行性试验。

符合条件的参与者是诊断为缺氧缺血性脑病并接受治疗性低温的新生儿。如果婴儿存在先天性异常、多巴酚丁胺禁忌症、显著心律失常，或在随机化前已开始正性肌力支持，则将被排除。

参与者将以1:1的比例随机分配至：

干预组：以10微克/千克/分钟的剂量输注预防性多巴酚丁胺 对照组：输注外观和给药方式相同的安慰剂（5%葡萄糖） 随机化将由计算机生成，通过安全的REDCap系统确保分配隐藏。研究将采用双盲设计；父母、临床工作人员、结果评估者和数据分析师将在最终分析完成前对分组分配不知情。

指定的输注（多巴酚丁胺或安慰剂）将在开始治疗性低温后的四小时内启动，并持续至临床改善、心血管支持升级或临床团队决定撤药。

所有参与者将在前48小时内的两个预定时间点接受标准化的目标新生儿超声心动图检查。将在整个住院期间收集临床数据，包括实验室结果、影像学发现、药物使用、不良事件和预后。

由于HIE的紧急性质和及时启动治疗的需要，将使用延迟同意模型。在稳定后和出院前，将尽快联系存活婴儿的父母获取书面同意。对于在获得同意前死亡的婴儿，将请求豁免同意以收集最少的匿名数据。

数据分析计划

主要分析将侧重于可行性结果，包括：

符合条件的婴儿在开始治疗性低温后四小时内成功接受干预的比例 方案依从率 如果超过60%的符合条件的婴儿被招募，且超过75%的随机化婴儿接受指定干预而无重大方案偏离，则认为研究可行。

次要临床结果将进行描述性分析，因为这项试点研究不足以检测明确的疗效差异。连续变量将酌情使用均值、标准差、中位数和四分位距进行总结。分类变量将报告为频率和百分比。

组间比较将使用以下方法进行：

连续变量使用Student's t检验或Mann-Whitney U检验 分类变量使用卡方检验 所有分析将遵循意向治疗原则。统计显著性定义为双侧p值<0.05。分析将在数据库锁定和解盲后使用IBM SPSS和SAS统计软件进行。