A PROTECT-HIE klinikai vizsgálat (PROTECT-HIE)

Cél

Ennek a tanulmánynak a célja annak felmérése, hogy megvalósítható-e és biztonságos-e a profilaktikus dobutamin infúzió bevezetése hipoxiás-ischaemiás encephalopathiával (HIE) diagnosztizált, terápiás hipotermián (TH) áteső újszülötteknél. Az HIE-vel rendelkező újszülöttek gyakran tapasztalnak kardiovaszkuláris instabilitást a korai születés utáni időszakban, ami negatívan befolyásolhatja az agyi perfúziót és az általános kimeneteleket. Ez a tanulmány azt kívánja meghatározni, hogy a korai, megelőző kardiovaszkuláris támogatás megbízhatóan megvalósítható-e, és hogy javított rövid távú klinikai kimenetekkel hozható-e összefüggésbe.

Hipotézis

A fő hipotézis az, hogy a profilaktikus dobutamin infúzió bevezetése a terápiás hipotermia első négy órájában HIE-vel rendelkező újszülötteknél megvalósítható és biztonságos.

A másodlagos hipotézis az, hogy a korai dobutamin profilaxis javított rövid távú kórházi kimenetekkel hozható összefüggésbe, beleértve az agyi sérülés súlyosságának csökkenését, a szívfunkció javulását és a kardiovaszkuláris támogatás fokozásának csökkentett igényét.

Indokolás

A HIE továbbra is jelentős oka a neonatális mortalitásnak és a hosszú távú neurofejlődési károsodásoknak, annak ellenére, hogy a terápiás hipotermia széles körben alkalmazott. Az HIE-vel rendelkező újszülöttek akár 80%-a tapasztal valamilyen mértékű kardiovaszkuláris károsodást, különösen a jobb kamrai diszfunkciót érintőt, amelyet rosszabb neurológiai kimenetekkel és megnövekedett mortalitással hoztak összefüggésbe.

Bár vazokonstriktor gyógyszereket gyakran alkalmaznak ebben a populációban, nincs szabványos vagy evidencián alapuló megközelítés az optimális szer vagy a bevezetés időzítése tekintetében. A dobutamin egy gyakran használt inotrop szer újszülötteknél, kedvező fiziológiai profillal, amely fokozza a szív kontraktilitását anélkül, hogy jelentősen növelné a szívfrekvenciát vagy a szisztémás érrendszeri ellenállást. Előzetes megfigyelési adatok arra utalnak, hogy a dobutamin javítja a szívperfúziót hipotermián áteső HIE-vel rendelkező újszülötteknél.

Jelenleg a dobutamint általában csak akkor kezdik el, amikor a kardiovaszkuláris károsodás klinikailag nyilvánvalóvá válik. Egy profilaktikus megközelítés, amelyet korán kezdenek a terápiás hipotermia alatt, segíthet stabilizálni a szívfunkciót, optimalizálni a szisztémás és agyi perfúziót, és potenciálisan csökkenteni a másodlagos agyi sérülést. Mielőtt egy végső hatékonysági vizsgálat elvégezhető, szükséges megállapítani egy ilyen beavatkozás megvalósíthatóságát, biztonságosságát és protokoll betartását. Ez a pilot randomizált kontrollált vizsgálat ezt a kritikus tudáshiányt kívánja pótolni.

Célok

Elsődleges cél

Annak meghatározása, hogy megvalósítható-e a profilaktikus dobutamin infúzió bevezetése a terápiás hipotermia első négy órájában HIE-vel rendelkező újszülötteknél.

Másodlagos célok

Annak feltárása, hogy a profilaktikus dobutamin javított rövid távú klinikai kimenetekkel hozható-e összefüggésbe, beleértve:

Az agyi sérülés jelenléte és súlyossága MRI-n Mortalitás Rögeszme aktivitás (klinikai vagy elektrográfiás) Az inotrop vagy vazokonstriktor támogatás fokozásának szükségessége Echocardiográfiás mérések a szívfunkcióról és a pulmonális hemodinamikáról A laktát normalizálódásához szükséges idő Az inhalált nitrogén-oxid terápia időtartama, ha szükséges A vizelettermelés 24, 48 és 72 óránál A kórházi tartózkodás időtartama a hazabocsátásig vagy halálig Kutatási módszer / Eljárások

Ez a tanulmány egy egyközpontos, kettős vak, randomizált kontrollált megvalósíthatósági vizsgálat, amelyet egy harmadik szintű újszülött intenzív osztályon végeznek.

Jogosult résztvevők hipoxiás-ischaemiás encephalopathiával diagnosztizált újszülöttek, akik terápiás hipotermián vesznek részt. Az újszülötteket kizárják, ha veleszületett rendellenességeik vannak, kontraindikációk a dobutaminra, jelentős aritmiáik, vagy ha már inotrop támogatást kaptak a randomizálás előtt.

A résztvevőket 1:1 arányban randomizálják a következők közül:

Intervenciós csoport: Profilaktikus dobutamin infúzió 10 mcg/kg/perc dózisban Kontrollcsoport: Placebo infúzió (5%-os dextróz) azonos megjelenésű és alkalmazású A randomizálás számítógéppel generált, az allokáció elrejtése egy biztonságos REDCap rendszerrel biztosított. A vizsgálat kettős vak lesz; a szülők, a klinikai személyzet, a kimenetértékelők és az adatelemzők nem lesznek tudatában a csoportbeosztásnak a végső elemzés befejezéséig.

A hozzárendelt infúziót (dobutamin vagy placebo) a terápiás hipotermia kezdésétől számított négy órán belül kezdik el, és folytatják klinikai javulásig, a kardiovaszkuláris támogatás fokozásáig, vagy a klinikai csapat döntése alapján történő elvonásig.

Minden résztvevő szabványosított, célzott újszülött echocardiográfián vesz részt két előre meghatározott időpontban az első 48 óra alatt. Klinikai adatokat gyűjtenek a teljes kórházi tartózkodás alatt, beleértve a laboreredményeket, képalkotási leleteket, gyógyszerhasználatot, mellékhatásokat és kimeneteleket.

Az HIE sürgősségi természete és a kezelés időben történő kezdésének szükségessége miatt elhalasztott beleegyezési modellt alkalmaznak. A túlélő újszülöttek szüleit a stabilizálást követően, a hazabocsátás előtt, amint lehetséges, megkeresik írásos beleegyezésért. Azoknál az újszülötteknél, akik meghalnak a beleegyezés megszerzése előtt, beleegyezés mentességet kérnek a minimális anonimizált adatok gyűjtéséhez.

Adatelemzési terv

Az elsődleges elemzés a megvalósíthatósági kimenetekre fókuszál, beleértve:

A jogosult újszülöttek aránya, akik sikeresen megkapják az intervenciót a terápiás hipotermia kezdésétől számított négy órán belül A protokoll betartási aránya A tanulmány megvalósíthatónak tekintendő, ha a jogosult újszülöttek több mint 60%-át bevonják, és a randomizált újszülöttek több mint 75%-a megkapja a hozzárendelt intervenciót jelentős protokoll eltérések nélkül.

A másodlagos klinikai kimeneteket leíróan elemezik, mivel ez a pilot tanulmány nem elegendően erős a végső hatékonysági különbségek kimutatásához. A folytonos változókat átlagok, szórások, mediánok és interkvartilis tartományok segítségével összegzik, ahol megfelelő. A kategorikus változókat gyakoriságok és százalékok formájában jelentik.

A csoportok közötti összehasonlításokat a következők segítségével végezik:

Student-féle t-próba vagy Mann-Whitney U-próba folytonos változókhoz Khi-négyzet próba kategorikus változókhoz Minden elemzés az intention-to-treat elv szerint történik. A statisztikai szignifikanciát kétoldali p-érték <0,05-ként definiálják. Az elemzéseket IBM SPSS és SAS statisztikai szoftverekkel végzik az adatbázis lezárása és a vakítás feloldása után.