PROTECT-HIE-studien (PROTECT-HIE)

Syfte

Syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten och säkerheten av att inleda profylaktisk dobutamininfusion hos nyfödda med hypoxisk-ischemisk encefalopati (HIE) som genomgår terapeutisk hypotermi (TH). Spädbarn med HIE upplever ofta kardiovaskulär instabilitet under den tidiga postnatala perioden, vilket kan påverka cerebral perfusion och övergripande utfall negativt. Denna studie syftar till att fastställa om tidigt, förebyggande kardiovaskulärt stöd på ett tillförlitligt sätt kan implementeras och om det kan vara förknippat med förbättrade korttidskliniska utfall.

Hypotes

Den primära hypotesen är att inleda profylaktisk dobutamininfusion inom de första fyra timmarna av terapeutisk hypotermi hos nyfödda med HIE är genomförbart och säkert.

Den sekundära hypotesen är att tidig dobutaminprofylax kan vara förknippad med förbättrade korttidsutfall under sjukhusvistelsen, inklusive minskad svårighetsgrad av hjärnskada, förbättrad hjärtfunktion och minskat behov av eskalering av kardiovaskulärt stöd.

Motivering

HIE förblir en stor orsak till neonatal dödlighet och långvarig neuroutvecklingsmässig funktionsnedsättning trots utbredd användning av terapeutisk hypotermi. Upp till 80% av spädbarn med HIE upplever någon grad av kardiovaskulär påverkan, särskilt involverande dysfunktion i höger kammare, vilket har förknippats med sämre neurologiska utfall och ökad dödlighet.

Trots att vasoaktiva läkemedel ofta används i denna population finns det ingen standardiserad eller evidensbaserad metod angående optimalt preparat eller tidpunkt för inledning. Dobutamin är ett vanligt använt inotropiskt preparat hos nyfödda, med en gynnsam fysiologisk profil som förbättrar hjärtats kontraktilitet utan signifikant ökning av hjärtfrekvens eller systemiskt vaskulärt motstånd. Preliminära observationsdata tyder på att dobutamin förbättrar hjärtminutvolymen hos spädbarn med HIE som genomgår hypotermi.

För närvarande inleds dobutamin typiskt först efter att kardiovaskulär påverkan blivit kliniskt uppenbar. En profylaktisk metod, inledd tidigt under terapeutisk hypotermi, kan bidra till att stabilisera hjärtfunktionen, optimera systemisk och cerebral perfusion och potentiellt minska sekundär hjärnskada. Innan en definitiv effektivitetsstudie kan genomföras är det nödvändigt att fastställa genomförbarheten, säkerheten och protokollföljsamheten för en sådan intervention. Denna pilotstudie som en randomiserad kontrollerad studie är utformad för att adressera det kritiska kunskapsgapet.

Mål

Primärt mål

Att fastställa genomförbarheten av att inleda profylaktisk dobutamininfusion inom de första fyra timmarna efter start av terapeutisk hypotermi hos nyfödda med HIE.

Sekundära mål

Att utforska om profylaktisk dobutamin är förknippad med förbättrade korttidskliniska utfall, inklusive:

Närvaro och svårighetsgrad av hjärnskada på MRI Dödlighet Anfall (kliniska eller elektrografiska) Behov av eskalering av inotropt eller vasoaktivt stöd Echokardiografiska mått på hjärtfunktion och pulmonal hemodynamik Tid till normalisering av laktat Varaktighet av inhalerad kväveoxidterapi, om så krävs Urinproduktion vid 24, 48 och 72 timmar Vårdtid till utskrivning eller död Forskningsmetod / Procedurer

Denna studie är en en-centrum, dubbelblindad, randomiserad kontrollerad genomförbarhetsstudie som genomförs på en tertiär neonatal intensivvårdsavdelning.

Berättigade deltagare är nyfödda diagnosticerade med hypoxisk-ischemisk encefalopati som får terapeutisk hypotermi. Spädbarn kommer att uteslutas om de har medfödda missbildningar, kontraindikationer mot dobutamin, signifikanta arytmier, eller om de redan har påbörjat inotrop stöd före randomisering.

Deltagare kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till antingen:

Interventionsgrupp: Profylaktisk dobutamininfusion med 10 mcg/kg/min Kontrollgrupp: Placeboinfusion (dextros 5%) identisk i utseende och administration Randomisering kommer att vara datorgenererad, med allokeringsdöljning säkerställd genom ett säkert REDCap-system. Studien kommer att vara dubbelblindad; föräldrar, klinisk personal, utfallsbedömare och dataanalytiker kommer att förbli omedvetna om grupptilldelning tills den slutliga analysen är färdig.

Den tilldelade infusionen (dobutamin eller placebo) kommer att inledas inom fyra timmar efter start av terapeutisk hypotermi och fortsätta tills klinisk förbättring, eskalering av kardiovaskulärt stöd, eller utvänjning enligt det kliniska teamets bedömning.

Alla deltagare kommer att genomgå standardiserad riktad neonatal ekokardiografi vid två förutbestämda tidpunkter under de första 48 timmarna. Kliniska data kommer att samlas in under hela sjukhusvistelsen, inklusive laboratorieresultat, bildbevis, läkemedelsanvändning, biverkningar och utfall.

På grund av HIE:s akuta karaktär och behovet av snabb inledning av behandling kommer en uppskjuten samtyckesmodell att användas. Föräldrar till överlevande spädbarn kommer att kontaktas för skriftligt samtycke så snart som möjligt efter stabilisering och före utskrivning. För spädbarn som dör innan samtycke kan erhållas kommer ett undantag från samtycke att begäras för insamling av minimala anonymiserade data.

Plan för dataanalys

Den primära analysen kommer att fokusera på genomförbarhetsutfall, inklusive:

Andel berättigade spädbarn som framgångsrikt får interventionen inom fyra timmar efter inledning av terapeutisk hypotermi Protokollföljsamhet Studien kommer att anses genomförbar om mer än 60% av berättigade spädbarn rekryteras och mer än 75% av randomiserade spädbarn får den tilldelade interventionen utan större protokollavvikelser.

Sekundära kliniska utfall kommer att analyseras deskriptivt, eftersom denna pilotstudie inte är dimensionerad för att upptäcka definitiva effektivitetskillnader. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med medelvärden, standardavvikelser, medianer och interkvartila intervall som lämpligt. Kategoriska variabler kommer att rapporteras som frekvenser och procent.

Jämförelser mellan grupper kommer att utföras med:

Student's t-test eller Mann-Whitney U-test för kontinuerliga variabler Chi-två-test för kategoriska variabler Alla analyser kommer att följa intention-to-treat-principen. Statistisk signifikans kommer att definieras som ett tvåsidigt p-värde <0.05. Analyser kommer att utföras med IBM SPSS och SAS statistisk programvara efter databaslåsning och avblindning.