PROTECT-HIE-forsøget (PROTECT-HIE)

Formål

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere gennemførligheden og sikkerheden af at indlede profylaktisk dobutamin infusion hos nyfødte med hypoxisk-iskæmisk encefalopati (HIE), som gennemgår terapeutisk hypotermi (TH). Spædbørn med HIE oplever ofte kardiovaskulær ustabilitet i den tidlige postnatale periode, hvilket kan påvirke cerebral perfusion og overordnede udfald negativt. Denne undersøgelse har til formål at afgøre, om tidlig, forebyggende kardiovaskulær support kan implementeres pålideligt, og om det kan være forbundet med forbedrede korttidige kliniske udfald.

Hypotese

Den primære hypotese er, at indledelse af profylaktisk dobutamin infusion inden for de første fire timer af terapeutisk hypotermi hos nyfødte med HIE er gennemførligt og sikkert.

Den sekundære hypotese er, at tidlig dobutamin profylakse kan være forbundet med forbedrede korttidige indlæggelsesudfald, herunder reduceret sværhedsgrad af hjerneskade, forbedret hjertefunktion og reduceret behov for eskalering af kardiovaskulær support.

Begrundelse

HIE forbliver en væsentlig årsag til neonatal mortalitet og langvarig neuroudviklingsmæssig funktionsnedsættelse på trods af udbredt brug af terapeutisk hypotermi. Op til 80% af spædbørn med HIE oplever en vis grad af kardiovaskulær kompromittering, især involverende højre ventrikel dysfunktion, som er forbundet med dårligere neurologiske udfald og øget mortalitet.

Selvom vasoaktive lægemidler ofte anvendes i denne population, findes der ingen standardiseret eller evidensbaseret tilgang vedrørende det optimale middel eller tidspunktet for indledelse. Dobutamin er et almindeligt anvendt inotrop middel hos nyfødte, med en gunstig fysiologisk profil, der forbedrer hjertekontraktiliteten uden signifikant stigning i hjertefrekvens eller systemisk vaskulær resistens. Foreløbige observationsdata tyder på, at dobutamin forbedrer cardiale output hos spædbørn med HIE, der gennemgår hypotermi.

I øjeblikket indledes dobutamin typisk først efter, at kardiovaskulær kompromittering bliver klinisk tydelig. En profylaktisk tilgang, indledt tidligt under terapeutisk hypotermi, kan hjælpe med at stabilisere hjertefunktionen, optimere systemisk og cerebral perfusion og potentielt reducere sekundær hjerneskade. Før en definitiv effektivitetsundersøgelse kan udføres, er det nødvendigt at fastslå gennemførligheden, sikkerheden og protokolfølgsomheden af en sådan intervention. Denne pilot randomiserede kontrollerede undersøgelse er designet til at adressere dette kritiske videnstomrum.

Mål

Primært Mål

At fastslå gennemførligheden af at indlede profylaktisk dobutamin infusion inden for de første fire timer efter start på terapeutisk hypotermi hos nyfødte med HIE.

Sekundære Mål

At undersøge, om profylaktisk dobutamin er forbundet med forbedrede korttidige kliniske udfald, herunder:

Tilstedeværelse og sværhedsgrad af hjerneskade på MRI Mortalitet Anfaldsaktivitet (klinisk eller elektrografisk) Behov for eskalering af inotrop eller vasoaktiv support Ekokardiografiske mål for hjertefunktion og pulmonal hemodynamik Tid til normalisering af laktat Varighed af inhaleret nitritoxid terapi, hvis påkrævet Urinproduktion ved 24, 48 og 72 timer Længde af hospitalsophold indtil udskrivning eller død Forskningsmetode / Procedurer

Denne undersøgelse er en enkeltcenter, dobbeltblind, randomiseret kontrolleret gennemførlighedsundersøgelse udført på en tertiær neonatal intensivafdeling.

Berettigede deltagere er nyfødte diagnosticeret med hypoxisk-iskæmisk encefalopati, som modtager terapeutisk hypotermi. Spædbørn vil blive ekskluderet, hvis de har medfødte anomalier, kontraindikationer mod dobutamin, signifikante arytmier, eller hvis de allerede er startet på inotrop support før randomisering.

Deltagerne vil blive randomiseret i et 1:1 forhold til enten:

Interventionsgruppe: Profylaktisk dobutamin infusion ved 10 mcg/kg/min Kontrolgruppe: Placebo infusion (dextrose 5%) identisk i udseende og administration Randomisering vil blive computer-genereret, med allokeringsskjul sikret gennem et sikkert REDCap system. Undersøgelsen vil være dobbeltblind; forældre, klinisk personale, udfaldsvurderere og dataanalytikere vil forblive uvidende om gruppetildelingen indtil afslutningen af den endelige analyse.

Den tildelte infusion (dobutamin eller placebo) vil blive indledt inden for fire timer efter start på terapeutisk hypotermi og fortsættes indtil klinisk forbedring, eskalering af kardiovaskulær support eller aftrapning efter det kliniske teams skøn.

Alle deltagere vil gennemgå standardiseret målrettet neonatal ekokardiografi ved to foruddefinerede tidspunkter i løbet af de første 48 timer. Kliniske data vil blive indsamlet gennem hele indlæggelsen, herunder laboratorieresultater, billeddanningsfund, lægemiddelanvendelse, bivirkninger og udfald.

På grund af HIE's akutte karakter og behovet for rettidig indledelse af behandling, vil en udskudt samtykke model anvendes. Forældre til overlevende spædbørn vil blive kontaktet for skriftligt samtykke så snart det er muligt efter stabilisering og før udskrivning. For spædbørn, der dør før samtykke kan indhentes, vil der blive anmodet om fritagelse for samtykke til indsamling af minimale anonymiserede data.

Plan for Dataanalyse

Den primære analyse vil fokusere på gennemførlighedsudfald, herunder:

Andel af berettigede spædbørn, der med succes modtager interventionen inden for fire timer efter indledelse af terapeutisk hypotermi Protokolfølgsomhedsrate Undersøgelsen vil blive betragtet som gennemførlig, hvis mere end 60% af berettigede spædbørn rekrutteres og mere end 75% af randomiserede spædbørn modtager den tildelte intervention uden større protokolaftygelser.

Sekundære kliniske udfald vil blive analyseret deskriptivt, da denne pilotundersøgelse ikke har tilstrækkelig styrke til at påvise definitive effektivitetsforskelle. Kontinuerte variable vil blive opsummeret ved hjælp af middelværdier, standardafvigelser, medianer og interkvartilområder efter behov. Kategoriske variable vil blive rapporteret som frekvenser og procenter.

Sammenligninger mellem grupper vil blive udført ved hjælp af:

Students t-test eller Mann-Whitney U test for kontinuerte variable Chi-square test for kategoriske variable Alle analyser vil følge intention-to-treat-princippet. Statistisk signifikans vil blive defineret som en tosidet p-værdi <0.05. Analyser vil blive udført ved hjælp af IBM SPSS og SAS statistisk software efter databaselåsning og afblindning.