Het PROTECT-HIE-onderzoek (PROTECT-HIE)

Doel

Het doel van deze studie is om de haalbaarheid en veiligheid te evalueren van het starten van een profylactische dobutamine-infusie bij pasgeborenen met hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) die therapeutische hypothermie (TH) ondergaan. Zuigelingen met HIE ervaren vaak cardiovasculaire instabiliteit tijdens de vroege postnatale periode, wat de cerebrale perfusie en de algehele uitkomsten negatief kan beïnvloeden. Deze studie heeft tot doel te bepalen of vroege, preventieve cardiovasculaire ondersteuning betrouwbaar kan worden geïmplementeerd en of dit mogelijk geassocieerd is met verbeterde klinische uitkomsten op korte termijn.

Hypothese

De primaire hypothese is dat het starten van een profylactische dobutamine-infusie binnen de eerste vier uur van therapeutische hypothermie bij pasgeborenen met HIE haalbaar en veilig is.

De secundaire hypothese is dat vroege dobutamineprofylaxe mogelijk geassocieerd is met verbeterde uitkomsten op korte termijn in het ziekenhuis, waaronder verminderde ernst van hersenletsel, verbeterde hartfunctie en verminderde behoefte aan escalatie van cardiovasculaire ondersteuning.

Motivering

HIE blijft een belangrijke oorzaak van neonatale sterfte en langdurige neurodevelopmentele beperkingen ondanks het wijdverbreide gebruik van therapeutische hypothermie. Tot 80% van de zuigelingen met HIE ervaart enige mate van cardiovasculaire compromis, met name rechterventrikeldisfunctie, wat geassocieerd is geweest met slechtere neurologische uitkomsten en verhoogde sterfte.

Hoewel vasoactieve medicatie vaak wordt gebruikt bij deze populatie, is er geen gestandaardiseerde of evidence-based benadering met betrekking tot het optimale middel of het tijdstip van starten. Dobutamine is een veelgebruikt inotrop middel bij neonaten, met een gunstig fysiologisch profiel dat de cardiale contractiliteit verbetert zonder significante toename van de hartslag of systemische vaatweerstand. Voorlopige observationele gegevens suggereren dat dobutamine de cardiale output verbetert bij zuigelingen met HIE die hypothermie ondergaan.

Momenteel wordt dobutamine doorgaans pas gestart nadat cardiovasculaire compromis klinisch duidelijk wordt. Een profylactische benadering, vroeg gestart tijdens therapeutische hypothermie, kan helpen de hartfunctie te stabiliseren, de systemische en cerebrale perfusie te optimaliseren en mogelijk secundair hersenletsel te verminderen. Voordat een definitieve effectiviteitsstudie kan worden uitgevoerd, is het noodzakelijk om de haalbaarheid, veiligheid en protocolnaleving van een dergelijke interventie vast te stellen. Deze pilot gerandomiseerde gecontroleerde studie is ontworpen om deze kritische kennislacune aan te pakken.

Doelstellingen

Primaire doelstelling

De haalbaarheid bepalen van het starten van een profylactische dobutamine-infusie binnen de eerste vier uur na het starten van therapeutische hypothermie bij pasgeborenen met HIE.

Secundaire doelstellingen

Onderzoeken of profylactische dobutamine geassocieerd is met verbeterde klinische uitkomsten op korte termijn, waaronder:

Aanwezigheid en ernst van hersenletsel op MRI Sterfte Aanvalsactiviteit (klinisch of elektrografisch) Behoefte aan escalatie van inotrope of vasoactieve ondersteuning Echocardiografische metingen van hartfunctie en pulmonale hemodynamiek Tijd tot normalisatie van lactaat Duur van ingeademde stikstofmonoxide-therapie, indien nodig Urineproductie na 24, 48 en 72 uur Ziekenhuisverblijfsduur tot ontslag of overlijden Onderzoeksmethode / Procedures

Deze studie is een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde haalbaarheidsstudie uitgevoerd in een tertiaire neonatale intensive care unit.

In aanmerking komende deelnemers zijn pasgeborenen gediagnosticeerd met hypoxisch-ischemische encefalopathie die therapeutische hypothermie krijgen. Zuigelingen worden uitgesloten als ze aangeboren afwijkingen hebben, contra-indicaties voor dobutamine, significante aritmieën, of als ze al zijn gestart met inotrope ondersteuning vóór randomisatie.

Deelnemers worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding tot:

Interventiegroep: Profylactische dobutamine-infusie van 10 mcg/kg/min Controlegroep: Placebo-infusie (dextrose 5%) identiek in uiterlijk en toediening Randomisatie wordt computer gegenereerd, met toewijzingsverberging gegarandeerd via een beveiligd REDCap-systeem. De studie is dubbelblind; ouders, klinisch personeel, uitkomstbeoordelaars en data-analisten blijven onwetend van groepsindeling tot voltooiing van de definitieve analyse.

De toegewezen infusie (dobutamine of placebo) wordt gestart binnen vier uur na het starten van therapeutische hypothermie en voortgezet tot klinische verbetering, escalatie van cardiovasculaire ondersteuning, of afbouwen naar goeddunken van het klinische team.

Alle deelnemers ondergaan gestandaardiseerde gerichte neonatale echocardiografie op twee vooraf bepaalde tijdstippen gedurende de eerste 48 uur. Klinische gegevens worden gedurende de gehele ziekenhuisopname verzameld, inclusief laboratoriumresultaten, beeldvormingsbevindingen, medicatiegebruik, bijwerkingen en uitkomsten.

Vanwege de spoedeisende aard van HIE en de noodzaak van tijdige start van behandeling wordt een uitgesteld toestemmingsmodel gebruikt. Ouders van overlevende zuigelingen worden zo snel mogelijk na stabilisatie en vóór ontslag benaderd voor schriftelijke toestemming. Voor zuigelingen die overlijden voordat toestemming kan worden verkregen, wordt een vrijstelling van toestemming aangevraagd voor het verzamelen van minimale geanonimiseerde gegevens.

Plan voor data-analyse

De primaire analyse richt zich op haalbaarheidsuitkomsten, waaronder:

Proportie van in aanmerking komende zuigelingen die de interventie met succes ontvangen binnen vier uur na het starten van therapeutische hypothermie Protocolnalevingspercentage De studie wordt als haalbaar beschouwd als meer dan 60% van de in aanmerking komende zuigelingen wordt gerekruteerd en meer dan 75% van de gerandomiseerde zuigelingen de toegewezen interventie ontvangt zonder grote protocolafwijkingen.

Secundaire klinische uitkomsten worden beschrijvend geanalyseerd, aangezien deze pilotstudie niet voldoende power heeft om definitieve effectiviteitsverschillen te detecteren. Continue variabelen worden samengevat met gemiddelden, standaarddeviaties, medianen en interkwartielbereiken waar van toepassing. Categorische variabelen worden gerapporteerd als frequenties en percentages.

Vergelijkingen tussen groepen worden uitgevoerd met:

Student's t-test of Mann-Whitney U-test voor continue variabelen Chi-kwadraattoets voor categorische variabelen Alle analyses volgen het intention-to-treat-principe. Statistische significantie wordt gedefinieerd als een tweezijdige p-waarde <0.05. Analyses worden uitgevoerd met IBM SPSS en SAS statistische software na databaselock en ontblinding.