PROTECT-HIE-studien (PROTECT-HIE)

Formål

Formålet med denne studien er å evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten ved å initiere profylaktisk dobutamininfusjon hos nyfødte med hypoksisk-iskemisk encefalopati (HIE) som gjennomgår terapeutisk hypotermi (TH). Spedbarn med HIE opplever ofte kardiovaskulær ustabilitet i den tidlige postnatale perioden, noe som kan påvirke cerebral perfusjon og helhetlige utfall negativt. Denne studien tar sikte på å fastslå om tidlig, forebyggende kardiovaskulær støtte kan implementeres pålitelig, og om det kan være assosiert med forbedrede korttids kliniske utfall.

Hypotese

Den primære hypotesen er at initiering av profylaktisk dobutamininfusjon innen de første fire timene av terapeutisk hypotermi hos nyfødte med HIE er gjennomførbart og sikkert.

Den sekundære hypotesen er at tidlig dobutaminprofylakse kan være assosiert med forbedrede korttids innleggelsesutfall, inkludert redusert alvorlighetsgrad av hjerneskade, forbedret hjertefunksjon og redusert behov for eskalering av kardiovaskulær støtte.

Begrunnelse

HIE forblir en hovedårsak til neonatal dødelighet og langvarig nevro-utviklingsmessig svekkelse til tross for utbredt bruk av terapeutisk hypotermi. Opptil 80% av spedbarn med HIE opplever en viss grad av kardiovaskulær kompromittering, spesielt som involverer høyre ventrikkeldysfunksjon, som har vært assosiert med dårligere nevrologiske utfall og økt dødelighet.

Selv om vasoaktive legemidler ofte brukes i denne populasjonen, finnes det ingen standardisert eller evidensbasert tilnærming angående optimalt middel eller tidspunkt for initiering. Dobutamin er et vanlig brukt inotropisk middel hos nyfødte, med et gunstig fysiologisk profil som forbedrer hjertekontraktilitet uten signifikant økning i hjertefrekvens eller systemisk vaskulær motstand. Foreløpige observasjonsdata tyder på at dobutamin forbedrer hjerteutskytning hos spedbarn med HIE som gjennomgår hypotermi.

For tiden initieres dobutamin typisk først etter at kardiovaskulær kompromittering blir klinisk tydelig. En profylaktisk tilnærming, initiert tidlig under terapeutisk hypotermi, kan bidra til å stabilisere hjertefunksjonen, optimalisere systemisk og cerebral perfusjon, og potensielt redusere sekundær hjerneskade. Før en definitiv effektivitetsstudie kan gjennomføres, er det nødvendig å fastslå gjennomførbarheten, sikkerheten og protokolloverholdelsen til en slik intervensjon. Denne pilot-randomiserte kontrollerte studien er designet for å adressere det kritiske kunnskapshullet.

Mål

Primært mål

Å fastslå gjennomførbarheten av å initiere profylaktisk dobutamininfusjon innen de første fire timene etter start av terapeutisk hypotermi hos nyfødte med HIE.

Sekundære mål

Å utforske om profylaktisk dobutamin er assosiert med forbedrede korttids kliniske utfall, inkludert:

Tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av hjerneskade på MRI Dødelighet Anfallsvirksomhet (klinisk eller elektrografisk) Behov for eskalering av inotrop eller vasoaktiv støtte Ekokardiografiske mål av hjertefunksjon og pulmonal hemodynamikk Tid til normalisering av laktat Varighet av inhalert nitrogendioksid-terapi, hvis nødvendig Urinproduksjon ved 24, 48 og 72 timer Lengde på sykehusopphold til utskrivelse eller død Forskningsmetode / Prosedyrer

Denne studien er en enkelt-senter, dobbelt-blind, randomisert kontrollert gjennomførbarhetsstudie utført på en tertiær neonatal intensivavdeling.

Kvalifiserte deltakere er nyfødte diagnostisert med hypoksisk-iskemisk encefalopati som mottar terapeutisk hypotermi. Spedbarn vil bli ekskludert hvis de har medfødte anomali, kontraindikasjoner mot dobutamin, signifikante arytmier, eller hvis de allerede har startet på inotrop støtte før randomisering.

Deltakere vil bli randomisert i et 1:1-forhold til enten:

Intervensjonsgruppe: Profylaktisk dobutamininfusjon på 10 mcg/kg/min Kontrollgruppe: Placeboinfusjon (glukose 5%) identisk i utseende og administrering Randomisering vil være datagenerert, med allokeringsskjul sikret gjennom et sikkert REDCap-system. Studien vil være dobbelt-blind; foreldre, klinisk personale, utfallsvurderere og dataanalytikere vil forbli uvitende om gruppetilordning inntil fullføring av den endelige analysen.

Den tildelte infusjonen (dobutamin eller placebo) vil bli initiert innen fire timer etter start av terapeutisk hypotermi og fortsatt til klinisk forbedring, eskalering av kardiovaskulær støtte, eller avvenning etter skjønn av det kliniske teamet.

Alle deltakere vil gjennomgå standardisert målrettet neonatal ekokardiografi ved to forhåndsdefinerte tidspunkter i løpet av de første 48 timene. Kliniske data vil bli samlet gjennom hele innleggelsen, inkludert laboratorieresultater, bildediagnostiske funn, legemiddelbruk, bivirkninger og utfall.

På grunn av HIE's akutte natur og behovet for rask initiering av behandling, vil en utsatt samtykkemodell bli brukt. Foreldre til overlevende spedbarn vil bli kontaktet for skriftlig samtykke så snart som mulig etter stabilisering og før utskrivelse. For spedbarn som dør før samtykke kan innhentes, vil det bli søkt om dispensasjon fra samtykke for innsamling av minimal anonymiserte data.

Plan for dataanalyse

Den primære analysen vil fokusere på gjennomførbarhetsutfall, inkludert:

Andel kvalifiserte spedbarn som mottar intervensjonen innen fire timer etter initiering av terapeutisk hypotermi Protokolloverholdelsesrate Studien vil bli ansett som gjennomførbar hvis mer enn 60% av kvalifiserte spedbarn rekrutteres og mer enn 75% av randomiserte spedbarn mottar den tildelte intervensjonen uten store protokollavvik.

Sekundære kliniske utfall vil bli analysert deskriptivt, da denne pilotstudien ikke er kraftig nok til å påvise definitive effektforskjeller. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert ved bruk av gjennomsnitt, standardavvik, medianer og interkvartilområder som passende. Kategoriske variabler vil bli rapportert som frekvenser og prosenter.

Sammenligninger mellom grupper vil bli utført ved bruk av:

Student's t-test eller Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler Chi-kvadrat-test for kategoriske variabler Alle analyser vil følge intensjon-til-behandlingsprinsippet. Statistisk signifikans vil bli definert som en to-sidig p-verdi <0,05. Analyser vil bli utført ved bruk av IBM SPSS og SAS statistikkprogramvare etter databaselås og avblinding.