Die PROTECT-HIE-Studie (PROTECT-HIE)

Zweck

Ziel dieser Studie ist es, die Machbarkeit und Sicherheit der Einleitung einer prophylaktischen Dobutamin-Infusion bei Neugeborenen mit hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE), die sich einer therapeutischen Hypothermie (TH) unterziehen, zu bewerten. Säuglinge mit HIE erleben häufig während der frühen postnatalen Phase kardiovaskuläre Instabilität, was sich negativ auf die zerebrale Perfusion und die Gesamtergebnisse auswirken kann. Diese Studie zielt darauf ab, zu bestimmen, ob eine frühzeitige, präventive kardiovaskuläre Unterstützung zuverlässig umgesetzt werden kann und ob sie mit verbesserten kurzfristigen klinischen Ergebnissen verbunden sein könnte.

Hypothese

Die primäre Hypothese ist, dass die Einleitung einer prophylaktischen Dobutamin-Infusion innerhalb der ersten vier Stunden der therapeutischen Hypothermie bei Neugeborenen mit HIE machbar und sicher ist.

Die sekundäre Hypothese ist, dass eine frühzeitige Dobutamin-Prophylaxe mit verbesserten kurzfristigen klinischen Ergebnissen im Krankenhaus verbunden sein könnte, einschließlich einer verringerten Schwere der Hirnverletzung, verbesserter Herzfunktion und reduziertem Bedarf an Eskalation der kardiovaskulären Unterstützung.

Begründung

HIE bleibt trotz der weit verbreiteten Anwendung therapeutischer Hypothermie eine Hauptursache für neonatale Mortalität und langfristige neuroentwicklungsbedingte Beeinträchtigungen. Bis zu 80 % der Säuglinge mit HIE erleben ein gewisses Maß an kardiovaskulärer Beeinträchtigung, insbesondere im Zusammenhang mit rechtsventrikulärer Dysfunktion, die mit schlechteren neurologischen Ergebnissen und erhöhter Mortalität in Verbindung gebracht wurde.

Obwohl vasoaktive Medikamente in dieser Population häufig verwendet werden, gibt es keinen standardisierten oder evidenzbasierten Ansatz bezüglich des optimalen Wirkstoffs oder des Zeitpunkts der Einleitung. Dobutamin ist ein häufig verwendetes inotropes Mittel bei Neugeborenen mit einem günstigen physiologischen Profil, das die Herzkontraktilität verbessert, ohne die Herzfrequenz oder den systemischen Gefäßwiderstand signifikant zu erhöhen. Vorläufige Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass Dobutamin das Herzzeitvolumen bei Säuglingen mit HIE, die sich einer Hypothermie unterziehen, verbessert.

Derzeit wird Dobutamin typischerweise erst initiiert, nachdem eine kardiovaskuläre Beeinträchtigung klinisch erkennbar wird. Ein prophylaktischer Ansatz, frühzeitig während der therapeutischen Hypothermie eingeleitet, könnte helfen, die Herzfunktion zu stabilisieren, die systemische und zerebrale Perfusion zu optimieren und potenziell sekundäre Hirnverletzungen zu reduzieren. Bevor eine definitive Wirksamkeitsstudie durchgeführt werden kann, ist es notwendig, die Machbarkeit, Sicherheit und Protokolltreue einer solchen Intervention festzustellen. Diese Pilot-Randomisierte Kontrollierte Studie ist darauf ausgelegt, diese kritische Wissenslücke zu schließen.

Ziele

Primäres Ziel

Die Machbarkeit der Einleitung einer prophylaktischen Dobutamin-Infusion innerhalb der ersten vier Stunden nach Beginn der therapeutischen Hypothermie bei Neugeborenen mit HIE zu bestimmen.

Sekundäre Ziele

Zu untersuchen, ob prophylaktisches Dobutamin mit verbesserten kurzfristigen klinischen Ergebnissen verbunden ist, einschließlich:

Vorhandensein und Schwere der Hirnverletzung im MRT Mortalität Anfallsaktivität (klinisch oder elektrographisch) Bedarf an Eskalation der inotropen oder vasoaktiven Unterstützung Echokardiographische Messungen der Herzfunktion und pulmonalen Hämodynamik Zeit bis zur Normalisierung des Laktats Dauer der inhalierten Stickoxidtherapie, falls erforderlich Urinausstoß nach 24, 48 und 72 Stunden Dauer des Krankenhausaufenthalts bis zur Entlassung oder Tod Forschungsmethode / Verfahren

Diese Studie ist eine einzentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Machbarkeitsstudie, die in einer tertiären neonatologischen Intensivstation durchgeführt wird.

Teilnahmeberechtigt sind Neugeborene mit der Diagnose einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie, die eine therapeutische Hypothermie erhalten. Säuglinge werden ausgeschlossen, wenn sie angeborene Anomalien, Kontraindikationen für Dobutamin, signifikante Arrhythmien haben oder wenn vor der Randomisierung bereits eine inotrope Unterstützung begonnen wurde.

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert zu entweder:

Interventionsgruppe: Prophylaktische Dobutamin-Infusion mit 10 mcg/kg/min Kontrollgruppe: Placebo-Infusion (Dextrose 5%) identisch im Aussehen und in der Verabreichung Die Randomisierung wird computergeneriert, wobei die Zuteilungsverschleierung durch ein sicheres REDCap-System gewährleistet wird. Die Studie wird doppelblind durchgeführt; Eltern, klinisches Personal, Ergebnisbewerter und Datenanalysten bleiben bis zum Abschluss der endgültigen Analyse über die Gruppenzuweisung im Unklaren.

Die zugewiesene Infusion (Dobutamin oder Placebo) wird innerhalb von vier Stunden nach Beginn der therapeutischen Hypothermie initiiert und bis zur klinischen Besserung, Eskalation der kardiovaskulären Unterstützung oder Ausschleichen nach Ermessen des klinischen Teams fortgesetzt.

Alle Teilnehmer werden zu zwei vordefinierten Zeitpunkten während der ersten 48 Stunden einer standardisierten zielgerichteten neonatologischen Echokardiographie unterzogen. Klinische Daten werden während des gesamten Krankenhausaufenthalts gesammelt, einschließlich Laborergebnisse, Bildgebungsbefunde, Medikamenteneinnahme, unerwünschte Ereignisse und Ergebnisse.

Aufgrund des Notfallcharakters von HIE und der Notwendigkeit einer zeitnahen Behandlungseinleitung wird ein Modell mit nachträglicher Einwilligung verwendet. Eltern überlebender Säuglinge werden so bald wie möglich nach der Stabilisierung und vor der Entlassung zur schriftlichen Einwilligung angesprochen. Für Säuglinge, die vor Erhalt der Einwilligung versterben, wird ein Verzicht auf die Einwilligung für die Sammlung minimaler anonymisierter Daten beantragt.

Plan für die Datenanalyse

Die primäre Analyse konzentriert sich auf Machbarkeitsergebnisse, einschließlich:

Anteil der berechtigten Säuglinge, die die Intervention erfolgreich innerhalb von vier Stunden nach Beginn der therapeutischen Hypothermie erhalten Einhaltungsrate des Protokolls Die Studie wird als machbar angesehen, wenn mehr als 60 % der berechtigten Säuglinge rekrutiert werden und mehr als 75 % der randomisierten Säuglinge die zugewiesene Intervention ohne größere Protokollabweichungen erhalten.

Sekundäre klinische Ergebnisse werden deskriptiv analysiert, da diese Pilotstudie nicht darauf ausgelegt ist, definitive Wirksamkeitsunterschiede zu erkennen. Kontinuierliche Variablen werden je nach Angemessenheit mit Mittelwerten, Standardabweichungen, Medianen und Interquartilsbereichen zusammengefasst. Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze berichtet.

Vergleiche zwischen den Gruppen werden durchgeführt mit:

Student-t-Test oder Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen Chi-Quadrat-Test für kategorische Variablen Alle Analysen folgen dem Intention-to-treat-Prinzip. Statistische Signifikanz wird als zweiseitiger p-Wert <0,05 definiert. Die Analysen werden mit IBM SPSS und SAS-Statistiksoftware nach Datenbanksperre und Aufhebung der Verblindung durchgeführt.