Badanie PROTECT-HIE (PROTECT-HIE)

Cel badania

Celem tego badania jest ocena wykonalności i bezpieczeństwa wdrożenia profilaktycznej infuzji dobutaminy u noworodków z hipoksyczno-niedokrwienną encefalopatią (HIE), które są poddawane terapeutycznej hipotermii (TH). Niemowlęta z HIE często doświadczają niestabilności układu sercowo-naczyniowego we wczesnym okresie poporodowym, co może negatywnie wpływać na perfuzję mózgową i ogólne wyniki. Badanie to ma na celu określenie, czy wczesne, prewencyjne wsparcie układu sercowo-naczyniowego może być wiarygodnie wdrożone i czy może być związane z poprawą krótkoterminowych wyników klinicznych.

Hipoteza

Główna hipoteza zakłada, że rozpoczęcie profilaktycznej infuzji dobutaminy w ciągu pierwszych czterech godzin terapeutycznej hipotermii u noworodków z HIE jest wykonalne i bezpieczne. Hipoteza drugo- i trzeciorzędna zakłada, że wczesna profilaktyka dobutaminą może być związana z poprawą krótkoterminowych wyników szpitalnych, w tym zmniejszeniem nasilenia uszkodzenia mózgu, poprawą funkcji serca oraz zmniejszeniem potrzeby eskalacji wsparcia układu sercowo-naczyniowego.

Uzasadnienie

HIE pozostaje główną przyczyną śmiertelności noworodków i długotrwałego upośledzenia neurorozwojowego pomimo powszechnego stosowania terapeutycznej hipotermii. Do 80% niemowląt z HIE doświadcza pewnego stopnia upośledzenia układu sercowo-naczyniowego, szczególnie obejmującego dysfunkcję prawej komory, co zostało powiązane z gorszymi wynikami neurologicznymi i zwiększoną śmiertelnością.

Chociaż leki wazoaktywne są często stosowane w tej populacji, nie ma ustandaryzowanego lub opartego na dowodach podejścia dotyczącego optymalnego środka lub czasu rozpoczęcia leczenia. Dobutamina jest powszechnie stosowanym środkiem inotropowym u noworodków, o korzystnym profilu fizjologicznym, który zwiększa kurczliwość serca bez znaczącego wzrostu częstości akcji serca lub oporu naczyniowego ogólnoustrojowego. Wstępne dane obserwacyjne sugerują, że dobutamina poprawia rzut serca u niemowląt z HIE poddawanych hipotermii.

Obecnie dobutamina jest zazwyczaj rozpoczynana dopiero po tym, jak upośledzenie układu sercowo-naczyniowego staje się klinicznie widoczne. Podejście profilaktyczne, rozpoczęte wcześnie podczas terapeutycznej hipotermii, może pomóc w stabilizacji funkcji serca, optymalizacji perfuzji ogólnoustrojowej i mózgowej oraz potencjalnie zmniejszeniu wtórnego uszkodzenia mózgu. Przed przeprowadzeniem ostatecznego badania skuteczności konieczne jest ustalenie wykonalności, bezpieczeństwa i przestrzegania protokołu takiej interwencji. To pilotażowe randomizowane badanie kontrolowane ma na celu wypełnienie tej krytycznej luki w wiedzy.

Cele

Główny cel

Określenie wykonalności rozpoczęcia profilaktycznej infuzji dobutaminy w ciągu pierwszych czterech godzin od rozpoczęcia terapeutycznej hipotermii u noworodków z HIE.

Cele drugorzędne

Zbadanie, czy profilaktyczna dobutamina jest związana z poprawą krótkoterminowych wyników klinicznych, w tym:

Obecność i nasilenie uszkodzenia mózgu w badaniu MRI, śmiertelność, aktywność napadowa (kliniczna lub elektrograficzna), potrzeba eskalacji wsparcia inotropowego lub wazoaktywnego, echokardiograficzne pomiary funkcji serca i hemodynamiki płucnej, czas do normalizacji mleczanów, czas trwania terapii tlenkiem azotu wziewnym, jeśli wymagane, diureza w 24, 48 i 72 godzinach, długość pobytu w szpitalu do wypisu lub zgonu. Metoda badawcza / Procedury

Badanie to jest jednocentrowym, podwójnie ślepym, randomizowanym kontrolowanym badaniem wykonalności przeprowadzanym w trzeciorzędnym oddziale intensywnej terapii noworodków.

Kwalifikującymi się uczestnikami są noworodki z rozpoznaniem hipoksyczno-niedokrwiennej encefalopatii, które otrzymują terapeutyczną hipotermię. Niemowlęta zostaną wykluczone, jeśli mają wady wrodzone, przeciwwskazania do dobutaminy, znaczące arytmie lub jeśli już rozpoczęto u nich wsparcie inotropowe przed randomizacją.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do:

Grupy interwencyjnej: Profilaktyczna infuzja dobutaminy w dawce 10 mcg/kg/min. Grupy kontrolnej: Infuzja placebo (5% dekstrozy) identyczna pod względem wyglądu i podania. Randomizacja będzie generowana komputerowo, z zapewnieniem ukrycia alokacji poprzez bezpieczny system REDCap. Badanie będzie podwójnie ślepe; rodzice, personel kliniczny, oceniający wyniki i analitycy danych pozostaną nieświadomi przydziału do grupy do czasu zakończenia ostatecznej analizy.

Przydzielona infuzja (dobutamina lub placebo) zostanie rozpoczęta w ciągu czterech godzin od rozpoczęcia terapeutycznej hipotermii i kontynuowana do czasu poprawy klinicznej, eskalacji wsparcia układu sercowo-naczyniowego lub odstawienia według uznania zespołu klinicznego.

Wszyscy uczestnicy przejdą standaryzowaną ukierunkowaną echokardiografię noworodkową w dwóch z góry określonych punktach czasowych w ciągu pierwszych 48 godzin. Dane kliniczne będą zbierane przez cały okres hospitalizacji, w tym wyniki laboratoryjne, wyniki obrazowania, stosowanie leków, zdarzenia niepożądane i wyniki.

Ze względu na nagły charakter HIE i potrzebę terminowego rozpoczęcia leczenia, zastosowany zostanie model odroczonej zgody. Rodzice żyjących niemowląt zostaną poproszeni o pisemną zgodę tak szybko, jak to możliwe po stabilizacji i przed wypisem. W przypadku niemowląt, które umrą przed uzyskaniem zgody, zostanie wnioskowane o odstąpienie od zgody na zbieranie minimalnych zanonimizowanych danych.

Plan analizy danych

Główna analiza skupi się na wynikach wykonalności, w tym:

Odsetek kwalifikujących się niemowląt, które pomyślnie otrzymały interwencję w ciągu czterech godzin od rozpoczęcia terapeutycznej hipotermii. Wskaźnik przestrzegania protokołu. Badanie będzie uznane za wykonalne, jeśli więcej niż 60% kwalifikujących się niemowląt zostanie zrekrutowanych i więcej niż 75% randomizowanych niemowląt otrzyma przydzieloną interwencję bez poważnych odstępstw od protokołu.

Drugorzędne wyniki kliniczne będą analizowane opisowo, ponieważ to badanie pilotażowe nie ma mocy statystycznej do wykrycia ostatecznych różnic w skuteczności. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą średnich, odchyleń standardowych, median i zakresów międzykwartylowych, w zależności od potrzeby. Zmienne kategorialne zostaną przedstawione jako częstości i procenty.

Porównania między grupami zostaną przeprowadzone przy użyciu:

Testu t-Studenta lub testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych. Testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorialnych. Wszystkie analizy będą zgodne z zasadą analizy w grupach z randomizacją. Istotność statystyczna zostanie zdefiniowana jako dwustronna wartość p <0,05. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego IBM SPSS i SAS po zamknięciu bazy danych i odblokowaniu.