Studie PROTECT-HIE (PROTECT-HIE)

Účel

Cílem této studie je vyhodnotit proveditelnost a bezpečnost zahájení profylaktické infuze dobutaminu u novorozenců s hypoxicko-ischemickou encefalopatií (HIE), kteří podstupují terapeutickou hypotermii (TH). Kojenci s HIE často zažívají kardiovaskulární nestabilitu během raného poporodního období, což může negativně ovlivnit mozkovou perfuzi a celkové výsledky. Tato studie si klade za cíl zjistit, zda lze časnou, preventivní kardiovaskulární podporu spolehlivě zavést a zda může být spojena se zlepšenými krátkodobými klinickými výsledky.

Hypotéza

Primární hypotézou je, že zahájení profylaktické infuze dobutaminu během prvních čtyř hodin terapeutické hypotermie u novorozenců s HIE je proveditelné a bezpečné.

Sekundární hypotézou je, že časná profylaxe dobutaminem může být spojena se zlepšenými krátkodobými nemocničními výsledky, včetně snížení závažnosti poškození mozku, zlepšení srdeční funkce a snížení potřeby eskalace kardiovaskulární podpory.

Odpovědnost

HIE zůstává hlavní příčinou novorozenecké úmrtnosti a dlouhodobého neurovývojového postižení navzdory rozšířenému používání terapeutické hypotermie. Až 80 % kojenců s HIE zažívá určitý stupeň kardiovaskulárního kompromisu, zejména zahrnující dysfunkci pravé komory, která byla spojena s horšími neurologickými výsledky a zvýšenou úmrtností.

Ačkoli jsou v této populaci často používány vazoaktivní léky, neexistuje standardizovaný nebo na důkazech založený přístup týkající se optimálního činidla nebo načasování zahájení. Dobutamin je běžně používané inotropní činidlo u novorozenců s příznivým fyziologickým profilem, které zvyšuje srdeční kontraktilitu bez významného zvýšení srdeční frekvence nebo systémové vaskulární rezistence. Předběžná observační data naznačují, že dobutamin zlepšuje srdeční výdej u kojenců s HIE podstupujících hypotermii.

V současné době je dobutamin typicky zahajován až poté, co se kardiovaskulární kompromis klinicky projeví. Profylaktický přístup, zahájený brzy během terapeutické hypotermie, může pomoci stabilizovat srdeční funkci, optimalizovat systémovou a mozkovou perfuzi a potenciálně snížit sekundární poškození mozku. Předtím, než lze provést definitivní zkoušku účinnosti, je nutné stanovit proveditelnost, bezpečnost a dodržování protokolu takového zásahu. Tato pilotní randomizovaná kontrolovaná studie je navržena tak, aby vyplnila tuto kritickou mezeru ve znalostech.

Cíle

Primární cíl

Stanovit proveditelnost zahájení profylaktické infuze dobutaminu během prvních čtyř hodin zahájení terapeutické hypotermie u novorozenců s HIE.

Sekundární cíle

Prozkoumat, zda je profylaktický dobutamin spojen se zlepšenými krátkodobými klinickými výsledky, včetně:

Přítomnost a závažnost poškození mozku na MRI Úmrtnost Křečová aktivita (klinická nebo elektrografická) Potřeba eskalace inotropní nebo vazoaktivní podpory Echokardiografické měření srdeční funkce a plicní hemodynamiky Čas do normalizace laktátu Délka inhalační terapie oxidem dusnatým, pokud je vyžadována Diuréza za 24, 48 a 72 hodin Délka hospitalizace do propuštění nebo úmrtí Výzkumná metoda / Postupy

Tato studie je jednocentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie proveditelnosti prováděná na třetím stupni novorozenecké intenzivní péče.

Způsobilí účastníci jsou novorozenci diagnostikovaní s hypoxicko-ischemickou encefalopatií, kteří podstupují terapeutickou hypotermii. Kojenci budou vyloučeni, pokud mají vrozené anomálie, kontraindikace k dobutaminu, významné arytmie, nebo pokud již byli před randomizací zahájeni na inotropní podpoře.

Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 buď do:

Intervenční skupina: Profylaktická infuze dobutaminu v dávce 10 mcg/kg/min Kontrolní skupina: Placebo infuze (5% dextróza) identická ve vzhledu a podávání Randomizace bude počítačově generována s utajením alokace zajištěným prostřednictvím zabezpečeného systému REDCap. Studie bude dvojitě zaslepená; rodiče, klinický personál, hodnotitelé výsledků a analytici dat zůstanou nevědomí o přidělení skupiny až do dokončení finální analýzy.

Přidělená infuze (dobutamin nebo placebo) bude zahájena do čtyř hodin od zahájení terapeutické hypotermie a bude pokračovat až do klinického zlepšení, eskalace kardiovaskulární podpory nebo odstavování dle uvážení klinického týmu.

Všichni účastníci podstoupí standardizovanou cílenou novorozeneckou echokardiografii ve dvou předem stanovených časových bodech během prvních 48 hodin. Klinická data budou shromažďována po celou dobu hospitalizace, včetně laboratorních výsledků, zobrazovacích nálezů, užívání léků, nežádoucích událostí a výsledků.

Vzhledem k nouzové povaze HIE a potřebě včasného zahájení léčby bude použit model odloženého souhlasu. Rodiče přeživších kojenců budou osloveni pro písemný souhlas co nejdříve po stabilizaci a před propuštěním. U kojenců, kteří zemřou předtím, než lze získat souhlas, bude požádáno o výjimku ze souhlasu pro sběr minimálních anonymizovaných dat.

Plán analýzy dat

Primární analýza se zaměří na výsledky proveditelnosti, včetně:

Podíl způsobilých kojenců úspěšně přijímajících zásah do čtyř hodin od zahájení terapeutické hypotermie Míra dodržování protokolu Studie bude považována za proveditelnou, pokud bude rekrutováno více než 60 % způsobilých kojenců a více než 75 % randomizovaných kojenců obdrží přidělený zásah bez závažných odchylek od protokolu.

Sekundární klinické výsledky budou analyzovány deskriptivně, protože tato pilotní studie není dimenzována na detekci definitivních rozdílů v účinnosti. Spojité proměnné budou shrnuty pomocí průměrů, směrodatných odchylek, mediánů a interkvartilových rozsahů podle vhodnosti. Kategorické proměnné budou uvedeny jako frekvence a procenta.

Porovnání mezi skupinami bude provedeno pomocí:

Studentova t-testu nebo Mann-Whitneyho U testu pro spojité proměnné Chí-kvadrát testu pro kategorické proměnné Všechny analýzy budou následovat princip analýzy podle záměru k léčbě. Statistická významnost bude definována jako oboustranná p-hodnota <0,05. Analýzy budou provedeny pomocí statistického softwaru IBM SPSS a SAS po uzamčení databáze a odtajnění.