Lo Studio PROTECT-HIE (PROTECT-HIE)

Scopo

Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità e la sicurezza dell'inizio di un'infusione profilattica di dobutamina nei neonati con encefalopatia ipossico-ischemica (EII) sottoposti a ipotermia terapeutica (IT). I neonati con EII spesso sperimentano instabilità cardiovascolare durante il primo periodo postnatale, che può influire negativamente sulla perfusione cerebrale e sugli esiti complessivi. Questo studio mira a determinare se un supporto cardiovascolare precoce e preventivo possa essere implementato in modo affidabile e se possa essere associato a migliori esiti clinici a breve termine.

Ipotesi

L'ipotesi primaria è che l'inizio di un'infusione profilattica di dobutamina entro le prime quattro ore di ipotermia terapeutica nei neonati con EII sia fattibile e sicuro.

L'ipotesi secondaria è che la profilassi precoce con dobutamina possa essere associata a migliori esiti ospedalieri a breve termine, inclusa una ridotta gravità del danno cerebrale, una migliore funzione cardiaca e una minore necessità di escalation del supporto cardiovascolare.

Giustificazione

Nonostante l'uso diffuso dell'ipotermia terapeutica, l'EII rimane una delle principali cause di mortalità neonatale e di compromissione neuroevolutiva a lungo termine. Fino all'80% dei neonati con EII sperimenta un certo grado di compromissione cardiovascolare, in particolare disfunzione ventricolare destra, che è stata associata a peggiori esiti neurologici e a un aumento della mortalità.

Sebbene i farmaci vasoattivi siano frequentemente utilizzati in questa popolazione, non esiste un approccio standardizzato o basato su evidenze riguardo all'agente ottimale o al momento di inizio. La dobutamina è un agente inotropo comunemente usato nei neonati, con un profilo fisiologico favorevole che migliora la contrattilità cardiaca senza aumenti significativi della frequenza cardiaca o della resistenza vascolare sistemica. Dati osservazionali preliminari suggeriscono che la dobutamina migliora la gittata cardiaca nei neonati con EII sottoposti a ipotermia.

Attualmente, la dobutamina viene tipicamente iniziata solo dopo che la compromissione cardiovascolare diventa clinicamente evidente. Un approccio profilattico, iniziato precocemente durante l'ipotermia terapeutica, potrebbe aiutare a stabilizzare la funzione cardiaca, ottimizzare la perfusione sistemica e cerebrale e potenzialmente ridurre il danno cerebrale secondario. Prima che possa essere condotto uno studio definitivo di efficacia, è necessario stabilire la fattibilità, la sicurezza e l'aderenza al protocollo di un tale intervento. Questo studio pilota controllato randomizzato è progettato per colmare questa critica lacuna di conoscenza.

Obiettivi

Obiettivo Primario

Determinare la fattibilità di iniziare un'infusione profilattica di dobutamina entro le prime quattro ore dall'inizio dell'ipotermia terapeutica nei neonati con EII.

Obiettivi Secondari

Esplorare se la dobutamina profilattica è associata a migliori esiti clinici a breve termine, tra cui:

Presenza e gravità del danno cerebrale sulla Risonanza Magnetica (RM) Mortalità Attività convulsiva (clinica o elettrografica) Necessità di escalation del supporto inotropo o vasoattivo Misure ecocardiografiche della funzione cardiaca e dell'emodinamica polmonare Tempo per la normalizzazione del lattato Durata della terapia con ossido nitrico inalato, se necessario Diuresi a 24, 48 e 72 ore Durata della degenza ospedaliera fino alla dimissione o al decesso Metodo di Ricerca / Procedure

Questo studio è uno studio di fattibilità controllato randomizzato, in doppio cieco, monocentrico, condotto in un'unità di terapia intensiva neonatale di terzo livello.

I partecipanti eleggibili sono neonati con diagnosi di encefalopatia ipossico-ischemica che ricevono ipotermia terapeutica. I neonati saranno esclusi se presentano anomalie congenite, controindicazioni alla dobutamina, aritmie significative o se è già stato iniziato un supporto inotropo prima della randomizzazione.

I partecipanti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a:

Gruppo intervento: Infusione profilattica di dobutamina a 10 mcg/kg/min Gruppo controllo: Infusione di placebo (destrosio al 5%) identica nell'aspetto e nella somministrazione La randomizzazione sarà generata al computer, con l'occultamento dell'assegnazione garantito tramite un sistema REDCap sicuro. Lo studio sarà in doppio cieco; genitori, personale clinico, valutatori degli esiti e analisti dei dati rimarranno all'oscuro dell'assegnazione del gruppo fino al completamento dell'analisi finale.

L'infusione assegnata (dobutamina o placebo) sarà iniziata entro quattro ore dall'inizio dell'ipotermia terapeutica e continuata fino al miglioramento clinico, all'escalation del supporto cardiovascolare o alla sospensione a discrezione del team clinico.

Tutti i partecipanti saranno sottoposti a ecocardiografia neonatale standardizzata mirata in due momenti prestabiliti durante le prime 48 ore. I dati clinici saranno raccolti durante tutta l'ospedalizzazione, inclusi risultati di laboratorio, reperti di imaging, uso di farmaci, eventi avversi ed esiti.

A causa della natura di emergenza dell'EII e della necessità di iniziare tempestivamente il trattamento, verrà utilizzato un modello di consenso differito. I genitori dei neonati sopravvissuti saranno avvicinati per ottenere il consenso scritto non appena possibile dopo la stabilizzazione e prima della dimissione. Per i neonati che muoiono prima che il consenso possa essere ottenuto, sarà richiesta una deroga al consenso per la raccolta di dati anonimi minimi.

Piano per l'Analisi dei Dati

L'analisi primaria si concentrerà sugli esiti di fattibilità, tra cui:

Proporzione di neonati eleggibili che ricevono con successo l'intervento entro quattro ore dall'inizio dell'ipotermia terapeutica Tasso di aderenza al protocollo Lo studio sarà considerato fattibile se più del 60% dei neonati eleggibili viene reclutato e più del 75% dei neonati randomizzati riceve l'intervento assegnato senza deviazioni maggiori dal protocollo.

Gli esiti clinici secondari saranno analizzati in modo descrittivo, poiché questo studio pilota non ha la potenza statistica per rilevare differenze definitive di efficacia. Le variabili continue saranno riassunte utilizzando medie, deviazioni standard, mediane e intervalli interquartili, se appropriato. Le variabili categoriche saranno riportate come frequenze e percentuali.

I confronti tra i gruppi saranno condotti utilizzando:

Test t di Student o test U di Mann-Whitney per variabili continue Test del chi-quadro per variabili categoriche Tutte le analisi seguiranno il principio dell'intenzione di trattare. La significatività statistica sarà definita come un valore p a due code <0.05. Le analisi saranno eseguite utilizzando i software statistici IBM SPSS e SAS dopo il blocco del database e la svelatura del trattamento.