O Estudo PROTECT-HIE (PROTECT-HIE)

Propósito

O propósito deste estudo é avaliar a viabilidade e segurança de iniciar a infusão profilática de dobutamina em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquémica (EHI) que estão a ser submetidos a hipotermia terapêutica (HT). Os lactentes com EHI frequentemente experienciam instabilidade cardiovascular durante o período pós-natal precoce, o que pode afetar negativamente a perfusão cerebral e os resultados gerais. Este estudo visa determinar se o suporte cardiovascular preventivo precoce pode ser implementado de forma fiável e se pode estar associado a uma melhoria dos resultados clínicos a curto prazo.

Hipótese

A hipótese primária é que iniciar a infusão profilática de dobutamina nas primeiras quatro horas de hipotermia terapêutica em recém-nascidos com EHI é viável e seguro. A hipótese secundária é que a profilaxia precoce com dobutamina pode estar associada a uma melhoria dos resultados hospitalares a curto prazo, incluindo redução da gravidade da lesão cerebral, melhoria da função cardíaca e redução da necessidade de escalada do suporte cardiovascular.

Justificação

A EHI continua a ser uma das principais causas de mortalidade neonatal e de compromisso neurodesenvolvimental a longo prazo, apesar da utilização generalizada da hipotermia terapêutica. Até 80% dos lactentes com EHI experienciam algum grau de compromisso cardiovascular, particularmente envolvendo disfunção do ventrículo direito, que tem sido associada a piores resultados neurológicos e a um aumento da mortalidade. Embora os medicamentos vasoativos sejam frequentemente utilizados nesta população, não existe uma abordagem padronizada ou baseada em evidências relativamente ao agente ideal ou ao momento de iniciação. A dobutamina é um agente inotrópico comumente utilizado em neonatos, com um perfil fisiológico favorável que melhora a contratilidade cardíaca sem aumentos significativos da frequência cardíaca ou da resistência vascular sistémica. Dados observacionais preliminares sugerem que a dobutamina melhora o débito cardíaco em lactentes com EHI submetidos a hipotermia. Atualmente, a dobutamina é tipicamente iniciada apenas após o compromisso cardiovascular se tornar clinicamente aparente. Uma abordagem profilática, iniciada precocemente durante a hipotermia terapêutica, pode ajudar a estabilizar a função cardíaca, otimizar a perfusão sistémica e cerebral e potencialmente reduzir a lesão cerebral secundária. Antes de poder ser realizado um ensaio definitivo de eficácia, é necessário estabelecer a viabilidade, segurança e adesão ao protocolo de tal intervenção. Este ensaio piloto randomizado controlado foi concebido para abordar essa lacuna crítica de conhecimento.

Objetivos

Objetivo Primário

Determinar a viabilidade de iniciar a infusão profilática de dobutamina nas primeiras quatro horas após o início da hipotermia terapêutica em recém-nascidos com EHI.

Objetivos Secundários

Explorar se a dobutamina profilática está associada a uma melhoria dos resultados clínicos a curto prazo, incluindo: Presença e gravidade da lesão cerebral na ressonância magnética; Mortalidade; Atividade convulsiva (clínica ou eletrográfica); Necessidade de escalada do suporte inotrópico ou vasoativo; Medidas ecocardiográficas da função cardíaca e hemodinâmica pulmonar; Tempo até à normalização do lactato; Duração da terapia com óxido nítrico inalado, se necessário; Débito urinário às 24, 48 e 72 horas; Duração do internamento hospitalar até à alta ou óbito.

Método de Investigação / Procedimentos

Este estudo é um ensaio de viabilidade randomizado controlado, duplamente cego, realizado num centro terciário de cuidados intensivos neonatais. Os participantes elegíveis são recém-nascidos diagnosticados com encefalopatia hipóxico-isquémica que estão a receber hipotermia terapêutica. Serão excluídos lactentes com anomalias congénitas, contraindicações para dobutamina, arritmias significativas, ou que já tenham iniciado suporte inotrópico antes da randomização. Os participantes serão randomizados numa proporção de 1:1 para: Grupo de intervenção: Infusão profilática de dobutamina a 10 mcg/kg/min; Grupo de controlo: Infusão de placebo (dextrose a 5%) idêntica em aparência e administração. A randomização será gerada por computador, com ocultação da alocação garantida através de um sistema seguro REDCap. O estudo será duplamente cego; os pais, a equipa clínica, os avaliadores de resultados e os analistas de dados permanecerão desconhecedores da atribuição do grupo até à conclusão da análise final. A infusão atribuída (dobutamina ou placebo) será iniciada dentro de quatro horas após o início da hipotermia terapêutica e continuará até à melhoria clínica, escalada do suporte cardiovascular, ou desmame, conforme critério da equipa clínica. Todos os participantes serão submetidos a ecocardiografia neonatal direcionada padronizada em dois momentos pré-definidos durante as primeiras 48 horas. Os dados clínicos serão recolhidos ao longo da hospitalização, incluindo resultados laboratoriais, achados de imagem, utilização de medicação, eventos adversos e resultados. Devido à natureza de emergência da EHI e à necessidade de iniciar o tratamento atempadamente, será utilizado um modelo de consentimento diferido. Os pais dos lactentes sobreviventes serão contactados para consentimento escrito assim que possível após a estabilização e antes da alta. Para lactentes que faleçam antes de o consentimento poder ser obtido, será solicitada uma isenção de consentimento para recolha de dados mínimos anonimizados.

Plano para Análise de Dados

A análise primária focar-se-á nos resultados de viabilidade, incluindo: Proporção de lactentes elegíveis que recebem com sucesso a intervenção dentro de quatro horas após iniciar a hipotermia terapêutica; Taxa de adesão ao protocolo. O estudo será considerado viável se mais de 60% dos lactentes elegíveis forem recrutados e mais de 75% dos lactentes randomizados receberem a intervenção atribuída sem grandes desvios do protocolo. Os resultados clínicos secundários serão analisados de forma descritiva, uma vez que este estudo piloto não tem poder para detetar diferenças definitivas de eficácia. As variáveis contínuas serão resumidas utilizando médias, desvios-padrão, medianas e intervalos interquartis, conforme apropriado. As variáveis categóricas serão reportadas como frequências e percentagens. As comparações entre grupos serão conduzidas utilizando: Teste t de Student ou teste U de Mann-Whitney para variáveis contínuas; Teste do qui-quadrado para variáveis categóricas. Todas as análises seguirão o princípio da intenção de tratar. A significância estatística será definida como um valor de p bicaudal <0.05. As análises serão realizadas utilizando o software estatístico IBM SPSS e SAS após o bloqueio da base de dados e o desvendamento.