El Ensayo PROTECT-HIE (PROTECT-HIE)

Propósito

El propósito de este estudio es evaluar la viabilidad y seguridad de iniciar la infusión profiláctica de dobutamina en recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) que están recibiendo hipotermia terapéutica (HT). Los lactantes con EHI experimentan con frecuencia inestabilidad cardiovascular durante el período postnatal temprano, lo que puede afectar negativamente la perfusión cerebral y los resultados generales. Este estudio tiene como objetivo determinar si el soporte cardiovascular preventivo temprano puede implementarse de manera confiable y si puede estar asociado con mejores resultados clínicos a corto plazo.

Hipótesis

La hipótesis principal es que iniciar la infusión profiláctica de dobutamina dentro de las primeras cuatro horas de hipotermia terapéutica en recién nacidos con EHI es factible y seguro. La hipótesis secundaria es que la profilaxis temprana con dobutamina puede estar asociada con mejores resultados hospitalarios a corto plazo, incluida la reducción de la gravedad de la lesión cerebral, la mejora de la función cardíaca y la reducción de la necesidad de escalar el soporte cardiovascular.

Justificación

La EHI sigue siendo una causa importante de mortalidad neonatal y deterioro del neurodesarrollo a largo plazo a pesar del uso generalizado de la hipotermia terapéutica. Hasta el 80% de los lactantes con EHI experimentan algún grado de compromiso cardiovascular, particularmente relacionado con la disfunción del ventrículo derecho, que se ha asociado con peores resultados neurológicos y mayor mortalidad. Aunque los medicamentos vasoactivos se utilizan con frecuencia en esta población, no existe un enfoque estandarizado o basado en evidencia con respecto al agente óptimo o el momento de inicio. La dobutamina es un agente inotrópico de uso común en neonatos, con un perfil fisiológico favorable que mejora la contractilidad cardíaca sin aumentos significativos en la frecuencia cardíaca o la resistencia vascular sistémica. Los datos observacionales preliminares sugieren que la dobutamina mejora el gasto cardíaco en lactantes con EHI sometidos a hipotermia. Actualmente, la dobutamina generalmente se inicia solo después de que el compromiso cardiovascular se hace clínicamente evidente. Un enfoque profiláctico, iniciado temprano durante la hipotermia terapéutica, puede ayudar a estabilizar la función cardíaca, optimizar la perfusión sistémica y cerebral, y potencialmente reducir la lesión cerebral secundaria. Antes de que se pueda realizar un ensayo de eficacia definitivo, es necesario establecer la viabilidad, seguridad y adherencia al protocolo de dicha intervención. Este ensayo piloto controlado aleatorizado está diseñado para abordar esa brecha crítica de conocimiento.

Objetivos

Objetivo Principal

Determinar la viabilidad de iniciar la infusión profiláctica de dobutamina dentro de las primeras cuatro horas de comenzar la hipotermia terapéutica en recién nacidos con EHI.

Objetivos Secundarios

Explorar si la dobutamina profiláctica está asociada con mejores resultados clínicos a corto plazo, incluyendo:

Presencia y gravedad de la lesión cerebral en la resonancia magnética Mortalidad Actividad convulsiva (clínica o electrográfica) Necesidad de escalar el soporte inotrópico o vasoactivo Medidas ecocardiográficas de la función cardíaca y hemodinámica pulmonar Tiempo hasta la normalización del lactato Duración de la terapia con óxido nítrico inhalado, si es requerida Diuresis a las 24, 48 y 72 horas Duración de la estancia hospitalaria hasta el alta o la muerte Método de Investigación / Procedimientos

Este estudio es un ensayo piloto de viabilidad controlado aleatorizado, doble ciego y de un solo centro, realizado en una unidad de cuidados intensivos neonatales terciaria. Los participantes elegibles son recién nacidos diagnosticados con encefalopatía hipóxico-isquémica que están recibiendo hipotermia terapéutica. Los lactantes serán excluidos si tienen anomalías congénitas, contraindicaciones para la dobutamina, arritmias significativas, o si ya han comenzado a recibir soporte inotrópico antes de la aleatorización. Los participantes serán aleatorizados en una proporción 1:1 a:

Grupo de intervención: Infusión profiláctica de dobutamina a 10 mcg/kg/min Grupo control: Infusión de placebo (dextrosa al 5%) idéntica en apariencia y administración La aleatorización será generada por computadora, con la ocultación de la asignación asegurada a través de un sistema seguro de REDCap. El estudio será doble ciego; los padres, el personal clínico, los evaluadores de resultados y los analistas de datos permanecerán sin conocer la asignación del grupo hasta la finalización del análisis final. La infusión asignada (dobutamina o placebo) se iniciará dentro de las cuatro horas de comenzar la hipotermia terapéutica y se continuará hasta la mejoría clínica, la escalada del soporte cardiovascular, o la retirada a discreción del equipo clínico. Todos los participantes se someterán a ecocardiografía neonatal dirigida estandarizada en dos momentos predefinidos durante las primeras 48 horas. Los datos clínicos se recopilarán durante toda la hospitalización, incluidos los resultados de laboratorio, hallazgos de imágenes, uso de medicamentos, eventos adversos y resultados. Debido a la naturaleza de emergencia de la EHI y la necesidad de iniciar el tratamiento de manera oportuna, se utilizará un modelo de consentimiento diferido. Los padres de los lactantes sobrevivientes serán abordados para obtener el consentimiento por escrito tan pronto como sea factible después de la estabilización y antes del alta. Para los lactantes que fallezcan antes de que se pueda obtener el consentimiento, se solicitará una exención de consentimiento para la recopilación de datos anónimos mínimos.

Plan para el Análisis de Datos

El análisis principal se centrará en los resultados de viabilidad, incluyendo:

Proporción de lactantes elegibles que reciben con éxito la intervención dentro de las cuatro horas de iniciar la hipotermia terapéutica Tasa de adherencia al protocolo El estudio se considerará factible si se recluta a más del 60% de los lactantes elegibles y más del 75% de los lactantes aleatorizados reciben la intervención asignada sin desviaciones importantes del protocolo. Los resultados clínicos secundarios se analizarán de manera descriptiva, ya que este estudio piloto no tiene el poder suficiente para detectar diferencias de eficacia definitivas. Las variables continuas se resumirán utilizando medias, desviaciones estándar, medianas y rangos intercuartílicos según corresponda. Las variables categóricas se reportarán como frecuencias y porcentajes. Las comparaciones entre grupos se realizarán utilizando:

Prueba t de Student o prueba U de Mann-Whitney para variables continuas Prueba de chi-cuadrado para variables categóricas Todos los análisis seguirán el principio de intención de tratar. La significancia estadística se definirá como un valor p bilateral <0.05. Los análisis se realizarán utilizando el software estadístico IBM SPSS y SAS después del bloqueo de la base de datos y la revelación de la asignación.