Исследование PROTECT-HIE (PROTECT-HIE)

Цель

Цель данного исследования — оценить возможность и безопасность начала профилактической инфузии добутамина у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), находящихся на терапевтической гипотермии (ТГ). Младенцы с ГИЭ часто испытывают сердечно-сосудистую нестабильность в раннем послеродовом периоде, что может негативно влиять на церебральную перфузию и общие исходы. Это исследование направлено на определение того, можно ли надежно внедрить раннюю профилактическую сердечно-сосудистую поддержку и может ли она быть связана с улучшением краткосрочных клинических исходов.

Гипотеза

Основная гипотеза заключается в том, что начало профилактической инфузии добутамина в первые четыре часа терапевтической гипотермии у новорожденных с ГИЭ является возможным и безопасным.

Вторичная гипотеза заключается в том, что ранняя профилактика добутамином может быть связана с улучшением краткосрочных госпитальных исходов, включая снижение тяжести повреждения головного мозга, улучшение сердечной функции и уменьшение потребности в усилении сердечно-сосудистой поддержки.

Обоснование

ГИЭ остается основной причиной неонатальной смертности и долгосрочных нейроразвивающих нарушений, несмотря на широкое использование терапевтической гипотермии. До 80% младенцев с ГИЭ испытывают некоторую степень сердечно-сосудистых нарушений, особенно связанных с дисфункцией правого желудочка, что ассоциируется с худшими неврологическими исходами и повышенной смертностью.

Хотя вазоактивные препараты часто используются в этой популяции, не существует стандартизированного или основанного на доказательствах подхода относительно оптимального препарата или времени начала лечения. Добутамин — это часто используемый инотропный препарат у новорожденных с благоприятным физиологическим профилем, который усиливает сердечную сократимость без значительного увеличения частоты сердечных сокращений или системного сосудистого сопротивления. Предварительные наблюдательные данные свидетельствуют о том, что добутамин улучшает сердечный выброс у младенцев с ГИЭ, находящихся на гипотермии.

В настоящее время добутамин обычно начинают только после того, как сердечно-сосудистые нарушения становятся клинически очевидными. Профилактический подход, начатый рано во время терапевтической гипотермии, может помочь стабилизировать сердечную функцию, оптимизировать системную и церебральную перфузию и потенциально уменьшить вторичное повреждение головного мозга. Прежде чем можно будет провести окончательное испытание эффективности, необходимо установить возможность, безопасность и соблюдение протокола такого вмешательства. Это пилотное рандомизированное контролируемое исследование предназначено для устранения этого критического пробела в знаниях.

Задачи

Основная задача

Определить возможность начала профилактической инфузии добутамина в первые четыре часа начала терапевтической гипотермии у новорожденных с ГИЭ.

Вторичные задачи

Изучить, связана ли профилактическая инфузия добутамина с улучшением краткосрочных клинических исходов, включая:

Наличие и тяжесть повреждения головного мозга по данным МРТ Смертность Судорожная активность (клиническая или электроэнцефалографическая) Потребность в усилении инотропной или вазоактивной поддержки Эхокардиографические показатели сердечной функции и легочной гемодинамики Время до нормализации лактата Продолжительность терапии ингаляционным оксидом азота, если требуется Диурез в 24, 48 и 72 часа Длительность пребывания в стационаре до выписки или смерти

Метод исследования / Процедуры

Это исследование является одноцентровым, двойным слепым, рандомизированным контролируемым испытанием возможности, проводимым в третичном отделении интенсивной терапии новорожденных.

Критерии включения: новорожденные с диагнозом гипоксически-ишемическая энцефалопатия, получающие терапевтическую гипотермию. Младенцы будут исключены, если у них есть врожденные аномалии, противопоказания к добутамину, значительные аритмии или если они уже начали получать инотропную поддержку до рандомизации.

Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из групп:

Группа вмешательства: профилактическая инфузия добутамина в дозе 10 мкг/кг/мин Контрольная группа: инфузия плацебо (5% декстроза), идентичная по внешнему виду и способу введения Рандомизация будет осуществляться с помощью компьютера, с обеспечением скрытия распределения через защищенную систему REDCap. Исследование будет двойным слепым; родители, клинический персонал, оценщики исходов и аналитики данных будут оставаться в неведении о назначении группы до завершения окончательного анализа.

Назначенная инфузия (добутамин или плацебо) будет начата в течение четырех часов после начала терапевтической гипотермии и продолжена до клинического улучшения, усиления сердечно-сосудистой поддержки или отмены на усмотрение клинической бригады.

Все участники пройдут стандартизированную целевую неонатальную эхокардиографию в двух предопределенных временных точках в течение первых 48 часов. Клинические данные будут собираться на протяжении всей госпитализации, включая результаты лабораторных исследований, данные визуализации, использование лекарств, нежелательные явления и исходы.

В связи с неотложным характером ГИЭ и необходимостью своевременного начала лечения будет использована модель отсроченного согласия. Родители выживших младенцев будут проинформированы и приглашены дать письменное согласие как можно скорее после стабилизации состояния и до выписки. Для младенцев, которые умирают до получения согласия, будет запрошено освобождение от согласия для сбора минимальных анонимных данных.

План анализа данных

Основной анализ будет сосредоточен на результатах возможности, включая:

Доля соответствующих критериям младенцев, успешно получивших вмешательство в течение четырех часов после начала терапевтической гипотермии Уровень соблюдения протокола Исследование будет считаться выполнимым, если более 60% соответствующих критериям младенцев будут включены в исследование и более 75% рандомизированных младенцев получат назначенное вмешательство без серьезных отклонений от протокола.

Вторичные клинические исходы будут анализироваться описательно, так как это пилотное исследование не обладает достаточной мощностью для выявления окончательных различий в эффективности. Непрерывные переменные будут суммированы с использованием средних значений, стандартных отклонений, медиан и межквартильных размахов, где это уместно. Категориальные переменные будут представлены в виде частот и процентов.

Сравнения между группами будут проводиться с использованием:

t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных Критерия хи-квадрат для категориальных переменных Все анализы будут следовать принципу намерения лечить. Статистическая значимость будет определена как двустороннее p-значение <0,05. Анализы будут выполнены с использованием статистического программного обеспечения IBM SPSS и SAS после блокировки базы данных и раскрытия кода.