PROTECT-HIE-tutkimus (PROTECT-HIE)

Tarkoitus

Tämän tutkimuksen tarkoitus on arvioida profylaktisen dobutamiiniliuuksen aloittamisen toteutettavuutta ja turvallisuutta hypoksis-iskemisessä enkefalopatiasta (HIE) kärsivillä vastasyntyneillä, jotka saavat terapeuttista hypotermiahoitoa (TH). HIE-taudista kärsivillä vauvoilla on usein sydän- ja verenkiertoepävakaisuutta varhaisella syntymän jälkeisellä kaudella, mikä voi vaikuttaa haitallisesti aivojen verenkiertoon ja kokonaistuloksiin. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, voidaanko varhainen, ehkäisevä sydän- ja verenkierron tuki luotettavasti toteuttaa ja voiko se liittyä parantuneisiin lyhyen aikavälin kliinisiin tuloksiin.

Hypoteesi

Ensisijainen hypoteesi on, että profylaktisen dobutamiiniliuuksen aloittaminen HIE-taudista kärsivillä vastasyntyneillä terapeuttisen hypotermiahoidon neljän ensimmäisen tunnin aikana on toteutettavaa ja turvallista.

Toissijainen hypoteesi on, että varhainen dobutamiinin profylaksia saattaa liittyä parantuneisiin lyhyen aikavälin sairaalahoitotuloksiin, mukaan lukien aivovaurion vaikeusasteen väheneminen, sydämen toiminnan parantuminen ja sydän- ja verenkierron tuen tehostamisen tarpeen väheneminen.

Perustelut

HIE on edelleen merkittävä syy vastasyntyneiden kuolleisuuteen ja pitkäaikaiseen hermostolliseen kehityshäiriöön huolimatta terapeuttisen hypotermiahoidon laajasta käytöstä. Jopa 80 % HIE-taudista kärsivistä vauvoista kokee jonkinasteista sydän- ja verenkiertovaikeutta, erityisesti oikean kammion toimintahäiriötä, joka on liitetty huonompiin neurologisiin tuloksiin ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen.

Vaikka vaskoaktiivisia lääkkeitä käytetään usein tässä väestössä, ei ole standardoitua tai näyttöön perustuvaa lähestymistapaa optimaalisen lääkeaineen tai aloitushetken suhteen. Dobutamiini on yleisesti käytetty inotrooppinen lääkeaine vastasyntyneillä, jolla on suotuisa fysiologinen profiili, joka parantaa sydämen supistuskykyä ilman merkittäviä sykkeen tai systemaattisen verenkiertovastuksen nousuja. Alustavat havainnolliset tiedot viittaavat siihen, että dobutamiini parantaa sydämen minuuttitilavuutta hypotermiaa saavilla HIE-taudista kärsivillä vauvoilla.

Tällä hetkellä dobutamiini yleensä aloitetaan vasta, kun sydän- ja verenkiertovaikeus tulee kliinisesti ilmeiseksi. Profylaktinen lähestymistapa, joka aloitetaan varhain terapeuttisen hypotermiahoidon aikana, voi auttaa vakauttamaan sydämen toimintaa, optimoimaan systemaattisen ja aivojen verenkierron sekä mahdollisesti vähentämään toissijaista aivovauriota. Ennen kuin lopullinen tehokkuustutkimus voidaan suorittaa, on tarpeen varmistaa tällaisen intervention toteutettavuus, turvallisuus ja protokollan noudattaminen. Tämä pilottisatunnaistettu kontrolloitu tutkimus on suunniteltu vastaamaan tähän kriittiseen tietoaukkoon.

Tavoitteet

Ensisijainen tavoite

Määrittää profylaktisen dobutamiiniliuuksen aloittamisen toteutettavuus HIE-taudista kärsivillä vastasyntyneillä terapeuttisen hypotermiahoidon neljän ensimmäisen tunnin aikana.

Toissijaiset tavoitteet

Tutkia, liittyykö profylaktinen dobutamiini parantuneisiin lyhyen aikavälin kliinisiin tuloksiin, mukaan lukien:

Aivovaurion esiintyminen ja vaikeusaste magneettikuvauksessa Kuolleisuus Kohtausaktiivisuus (kliininen tai elektrograafinen) Inotrooppisen tai vaskoaktiivisen tuen tehostamisen tarve Sydämen toiminnan ja keuhkojen hemodynamiikan ekokardiografiset mittaukset Laktaatin normalisoitumiseen kuluva aika Inhalaation typpioksiditerapian kesto, jos tarvitaan Virtsaneritys 24, 48 ja 72 tunnin kohdalla Sairaalassaoloaika kotiutumiseen tai kuolemaan asti Tutkimusmenetelmä / Toimenpiteet

Tämä tutkimus on yksikeskuksinen, kaksinkertaisesti sokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu toteutettavuustutkimus, joka suoritetaan tertiäärisessä vastasyntyneiden tehohoidon yksikössä.

Kelpoiset osallistujat ovat hypoksis-iskemisestä enkefalopatiasta diagnosoidut vastasyntyneet, jotka saavat terapeuttista hypotermiahoitoa. Vauvat jätetään pois tutkimuksesta, jos heillä on synnynnäisiä poikkeavuuksia, kontraindikaatioita dobutamiinille, merkittäviä rytmihäiriöitä tai jos heille on jo aloitettu inotrooppinen tuki ennen satunnaistamista.

Osallistujat satunnaistetaan 1:1-suhteella joko:

Interventioryhmä: Profylaktinen dobutamiiniliuos 10 mcg/kg/min Kontrolliryhmä: Placeboliuos (dekstroosia 5 %), joka on identtinen ulkonäöltään ja annostelultaan Satunnaistaminen tapahtuu tietokoneella luodulla menetelmällä, ja allokaation salaaminen varmistetaan turvallisen REDCap-järjestelmän avulla. Tutkimus on kaksinkertaisesti sokkoutettu; vanhemmat, kliininen henkilöstö, tulosten arvioijat ja data-analyytikot pysyvät tietämättöminä ryhmäjaosta, kunnes lopullinen analyysi on valmis.

Määrätty liuos (dobutamiini tai placebo) aloitetaan neljän tunnin kuluessa terapeuttisen hypotermiahoidon aloittamisesta ja jatketaan, kunnes kliininen paraneminen, sydän- ja verenkierron tuen tehostaminen tai vieroitus kliinisen tiimin harkinnan mukaan tapahtuu.

Kaikki osallistujat käyvät läpi standardoidun kohdennetun vastasyntyneiden ekokardiografian kahdella ennalta määritellyllä aikapisteellä ensimmäisten 48 tunnin aikana. Kliinisiä tietoja kerätään koko sairaalahoidon ajan, mukaan lukien laboratoriotulokset, kuvantamislöydökset, lääkkeiden käyttö, haittatapahtumat ja tulokset.

HIE:n hätätilaluonteen ja hoidon ajallisen aloittamisen tarpeen vuoksi käytetään viivästettyä suostumusmallia. Selviytyneiden vauvojen vanhempia pyydetään kirjalliseen suostumukseen niin pian kuin mahdollista vakaantumisen jälkeen ja ennen kotiutumista. Vauvoille, jotka kuolevat ennen kuin suostumus voidaan saada, pyydetään suostumuksen vapautusta vähäisten anonymisoitujen tietojen keräämiseksi.

Suunnitelma data-analyysille

Ensisijainen analyysi keskittyy toteutettavuustuloksiin, mukaan lukien:

Osuus kelvollisista vauvoista, jotka saavat interventio onnistuneesti neljän tunnin kuluessa terapeuttisen hypotermiahoidon aloittamisesta Protokollan noudattamisen taso Tutkimusta pidetään toteutettavana, jos yli 60 % kelvollisista vauvoista rekrytoidaan ja yli 75 % satunnaistetuista vauvoista saa määrätyn intervention ilman suuria protokollapoikkeamia.

Toissijaisia kliinisiä tuloksia analysoidaan kuvailevasti, koska tämä pilottitutkimus ei ole riittävän voimakas havaitakseen lopullisia tehokkuuserioja. Jatkuvat muuttujat tiivistetään käyttämällä keskiarvoja, keskihajontoja, mediaaneja ja kvartiilivälejä tarpeen mukaan. Kategoriset muuttujat raportoidaan taajuuksina ja prosentteina.

Vertailut ryhmien välillä suoritetaan käyttämällä:

Studentin t-testiä tai Mann-Whitney U -testiä jatkuville muuttujille Khii toiseen -testiä kategorisille muuttujille Kaikki analyysit noudattavat aikeiden mukaisen analyysin periaatetta. Tilastollinen merkitsevyys määritellään kaksisuuntaiseksi p-arvoksi <0.05. Analyysit suoritetaan IBM SPSS- ja SAS-tilasto-ohjelmistoilla tietokannan lukituksen ja sokkoutumisen purkamisen jälkeen.