再発／転移性（R／M）頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）における反応および抵抗性のメカニズムを解明するための、2つの単群コホートにわたる包括的なマルチオミクスバイオマーカー評価 (BeeHive)

参加基準：

1. 書面によるインフォームド・コンセント
2. インフォームド・コンセント書類（ICF）署名時に18歳以上であること。
3. 組織学的または細胞学的に確認された頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）で、転移性または局所再発/進行性疾患の証拠があり、治癒的局所療法（手術または放射線療法）が適応とならないもの。 適格な原発腫瘍部位は、口腔、中咽頭（p16陽性または陰性）、下咽頭、喉頭を含む。 原発不明のHNSCC、鼻咽頭または副鼻腔の扁平上皮癌の患者は除外される。
4. 中咽頭癌の場合、文書化されたヒトパピローマウイルス（HPV）ステータス（p16免疫組織化学（IHC）またはHPV DNA/RNA）が必要である。
5. RECIST v1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変。
6. ECOG performance statusが0または1。
7. 余命が12週間を超えること。

8. コホート固有の基準：

   • コホートA：R/M HNSCCで、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）で前治療を受け、R/M設定でのプラチナベース療法で進行した、第2または第3ラインの患者。
   • コホートB：R/M HNSCCで、R/M設定での全身療法未治療の、第1ラインの患者。
9. スクリーニング期間中に新たに採取する画像ガイド下または外科的腫瘍生検と、治療中の必須の腫瘍生検の両方を受ける意思と能力があること。
10. 過去または活動性のB型肝炎感染の証拠がないこと（例外を除く）。
11. 活動性のC型肝炎感染の証拠がないこと。 検出不能なC型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）検査の患者は適格である。
12. 参加者は、既知のHIV感染歴がないこと。 HIV-1/2検査は、既知のリスク因子がある患者にのみ必要である。
13. 予定された来院、治療計画、検査、およびその他のプロトコル要件に従う意思と能力があること。
14. 経管栄養チューブ（例：胃瘻チューブ）を使用している患者は適格である。
15. 患者は、プロトコルで定義された適切な臓器機能を有すること。
16. 女性参加者は、プロトコルに記載されたすべての基準を満たす場合に参加可能である。
17. 男性参加者は、研究介入期間中およびGSK5764227最終投与後少なくとも5か月間、プロトコルに記載された基準に同意する場合に参加可能である。

除外基準：

1. 非扁平上皮組織型（例：腺癌、唾液腺癌、肉腫）または鼻咽頭または副鼻腔に発生したHNSCCの参加者は除外される。 原発不明腫瘍（扁平上皮組織型が確認された場合でも）の参加者も除外される。
2. 前治療からの有害反応がGrade 1以下または前治療前のベースライン状態に回復していないもの（例：脱毛、難聴、白斑、補充療法で管理されている内分泌疾患、およびGrade 2神経障害を除く）、または治験責任医師が、研究主任医師の同意を得て、現在の臨床研究における研究介入の忍容性に対して臨床的に重要でないと判断するもの。
3. スクリーニングの4週間以内に他の研究試験に参加していること。
4. orlotamab、enoblituzumab、I-Dxd、または他のB7-H3標的薬による前治療歴。

5. スクリーニングの2年前に全身治療を必要とした自己免疫疾患の既往歴。

   - dostarlimabの場合：初回投与の30日前に慢性的な全身性免疫抑制療法を必要とする患者は、低用量コルチコステロイド（プレドニゾン換算で≦10mg/日）、吸入/局所ステロイド、または生理的補充療法を受けている場合を除き除外される。

6. 初回投与の3か月以内の重大な動静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）の既往（例外を除く）。

7. 以下のすべての基準を満たさない限り、脳転移の証拠：

   • 無症状であること。
   • 初回投与の少なくとも4週間前から医学的に安定していること。
   • 初回投与の少なくとも2週間前からステロイド治療を必要としないこと。
   • 腫瘍病変周囲に重度の浮腫の画像所見がないこと。
   • また、スクリーニング前の最終治療中または後に脳転移による未治療の進行、髄膜/脳幹転移の証拠、または脊髄圧迫の証拠（画像検査で検出されたもの、症状の有無を問わない）も除外される。

8. 以下の場合を除く、別の原発性固形癌の既往歴：

   • 登録前に2年以上治癒し活動性がなく、再発リスクが非常に低い固形腫瘍。
   • 治癒的治療を受け、登録時に疾患の証拠がない過去のHNSCC原発。
   • 適切に治療され、再発の証拠がない非黒色腫皮膚癌または悪性黒子。
   • 適切に治療され、再発の証拠がない上皮内癌（例：子宮頸部上皮内癌）。
   • 確定的に治療された非転移性前立腺癌。
9. 研究介入初回投与の4週間以内に大手術（開頭術、開胸術、開腹術など）を受けていること。
10. 同種または自家骨髄移植または固形臓器移植の既往歴。
11. プロトコルに記載されている心臓検査異常のいずれか。
12. 重度または十分にコントロールされていない高血圧、高血圧性クリーゼの既往、高血圧性脳症、初回投与の2週間以内の血圧コントロール不良による降圧薬調整、またはスクリーニング期間中の反復性収縮期血圧≧160mmHgまたは拡張期血圧≧100mmHgを含む。

13. 初回投与の1か月以内の臨床的に有意な出血症状または著しい出血傾向、および：

    • 登録の14日前以内に血液製剤（血小板または赤血球を含む）の輸血またはコロニー刺激因子（G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチンを含む）の投与を受けていること、および
    • 研究介入初回投与の1か月以内に500mL（約1パイント）を超える血液または血液製剤の提供。
14. 初回投与の4週間以内の重篤な感染症、プロトコルに記載されているリストを含むがこれに限らない。
15. 肺疾患の既往歴または現在の証拠。
16. 重度の神経学的または精神疾患（てんかん、認知症、または大うつ病を含むがこれに限らない）の既往歴、または治験責任医師の判断で、参加者の安全性、インフォームド・コンセント提供能力、プロトコル遵守、または研究結果の評価に干渉する可能性のある重大かつ/または不安定な医学的、精神的、またはその他の状態（検査異常を含む）。
17. 活動性の腎疾患（透析の必要性、または参加者の安全性に影響を与える可能性のあるその他の重大な腎疾患など）。
18. GSK5764227（ADC、抗体、毒素GSK5757810）のいずれかの成分に対するアレルギーまたは過敏症；重度のアレルギー（アナフィラキシーショックなど）または重度の輸注関連反応の既往歴；または組換えヒト化またはマウスタンパク質に対する特異体質。 コホートBの場合、これにはdostarlimabまたはそのいずれかの成分に対するアレルギーまたは過敏症も含まれる。
19. 研究介入開始の30日以内の生ワクチン接種。
20. 治験責任医師の判断で、患者の安全性を危険にさらす、または研究の評価に干渉する状態。

21. 以下の肝疾患のいずれか：

    • 現在の肝性脳症、肝腎症候群、またはChild-Pugh分類B以上の肝硬変。

    • 治験責任医師の評価による肝硬変または現在の不安定な肝臓または胆道疾患で、腹水、脳症、凝固障害、低アルブミン血症、食道/胃静脈瘤、または持続性黄疸の存在によって定義される。

      注：安定した非肝硬変性慢性肝疾患（ギルバート症候群または無症状胆石を含む）または悪性腫瘍の肝胆道浸潤は、参加者が他の参加基準を満たす場合に許容される。

    • スクリーニング時または研究介入初回投与の3か月以内のHBsAg、HBcAb、またはHBsAb（HBsAbが過去のワクチン接種による場合を除く）の文書化された存在。

    • スクリーニング時または研究介入初回投与の3か月以内の陽性HCV抗体検査結果。

      注：過去の治癒した疾患による陽性HCV抗体検査結果の参加者は、確認陰性HCV RNA検査が得られ、参加者が他の参加基準を満たす場合に登録可能である。

    • スクリーニング時または研究介入初回投与の3か月以内の陽性HCV RNA検査結果。

      • 注：HCV RNA検査は任意である；陰性HCV抗体検査の参加者はHCV RNA検査を受ける必要はない。
22. 過去の抗がん療法を受け、研究介入初回投与前に少なくとも5半減期または28日（いずれか短い方）のウォッシュアウト期間を完了していない、または研究中にこれらの薬剤の継続使用が必要であること。
23. 研究治療初回投与の2週間以内の局所緩和的放射線療法の既往歴。 広範囲照射は、研究治療初回投与の4週間前のウォッシュアウトを必要とする。
24. 研究介入初回投与の7日以内の以下の薬剤の併用、または研究中の継続が必要であること。