Una Valutazione Completa di Biomarcatori Multiomici Attraverso Due Coorti a Braccio Singolo per Elucidare i Meccanismi di Risposta e Resistenza nel Carcinoma a Cellule Squamose della Testa e del Collo (HNSCC) Ricorrente/Metastatico (R/M) (BeeHive)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. Almeno 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
3. Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) confermato istologicamente o citologicamente con evidenza di malattia metastatica o localmente recidivante/avanzata non suscettibile di terapia locale curativa (chirurgia o radioterapia). Le sedi tumorali primarie idonee includono cavità orale, orofaringe (p16 positivo o negativo), ipofaringe e laringe. I pazienti con HNSCC primario sconosciuto, carcinoma a cellule squamose del rinofaringe o dei seni paranasali sono esclusi.
4. Per il cancro orofaringeo, è richiesto lo stato documentato del papillomavirus umano (HPV) (immunoistochimica p16 o DNA/RNA dell'HPV).
5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1
6. Stato di performance ECOG 0 o 1.
7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

8. Criteri specifici della coorte:

   • Cohort A: HNSCC R/M in seconda o terza linea, pretrattato con un inibitore del checkpoint immunitario (ICI) e progredito con terapia a base di platino nel contesto R/M.
   • Cohort B: HNSCC R/M in prima linea, naive a terapia sistemica nel contesto R/M.
9. Disponibilità e capacità di sottoporsi sia a una nuova biopsia tumorale guidata da immagini o chirurgica durante il periodo di screening che a una biopsia tumorale obbligatoria durante il trattamento.
10. Nessuna evidenza di infezione da epatite B passata o attiva, con eccezioni
11. Nessuna evidenza di infezione attiva da epatite C. I pazienti con test dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) non rilevabile sono idonei.
12. I partecipanti non devono avere una storia nota di infezione da HIV. Il test per HIV-1/2 è richiesto solo per i pazienti con fattori di rischio noti.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altri requisiti del protocollo.
14. I pazienti con sondini per l'alimentazione (ad esempio gastrostomia) sono idonei.
15. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata, come definito nel protocollo
16. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se soddisfa tutti i criteri elencati nel protocollo
17. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano i criteri elencati nel protocollo durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di GSK5764227.

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i partecipanti con istologie non squamose (ad esempio adenocarcinoma, carcinomi delle ghiandole salivari e sarcomi) o HNSCC originati dal rinofaringe o dai seni paranasali. Sono esclusi anche i partecipanti con tumori primari sconosciuti (anche se è confermata l'istologia squamosa).
2. Presenza di reazioni avverse in corso da terapie precedenti che non si sono risolte a ≤Grado 1 o allo stato basale precedente la terapia precedente (escludendo, ad esempio, alopecia, perdita dell'udito, vitiligine, endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva e neuropatia di grado 2), o che lo Sperimentatore, con l'accordo del PI dello studio, ritiene non clinicamente rilevanti per la tollerabilità dell'intervento dello studio nel presente studio clinico.
3. Qualsiasi partecipazione a un altro studio sperimentale entro 4 settimane prima dello screening.
4. Trattamento precedente con orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd o altri agenti mirati a B7-H3.

5. Storia di malattia autoimmune che ha richiesto trattamenti sistemici nei 2 anni precedenti lo screening.

   - Per dostarlimab: Sono esclusi i pazienti che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica cronica entro 30 giorni prima della prima dose, tranne quelli che ricevono corticosteroidi a basso dosaggio (≤10 mg/giorno equivalente di prednisone), steroidi inalatori/topici o terapia sostitutiva fisiologica.

6. Eventi tromboembolici artero-venosi gravi (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ecc.) entro 3 mesi prima della prima dose (con eccezioni)

7. Evidenza di metastasi cerebrali a meno che non siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   • Asintomatiche.
   • Stabilità medica per almeno 4 settimane prima della dose iniziale.
   • Nessun trattamento con steroidi richiesto per almeno 2 settimane prima della dose iniziale.
   • Nessuna evidenza radiologica di edema grave localizzato attorno alla lesione tumorale.
   • Sono inoltre esclusi la progressione non trattata dovuta a metastasi cerebrali durante o dopo l'ultimo trattamento precedente lo screening, evidenza di metastasi meningee/del tronco encefalico o evidenza di compressione del midollo spinale (rilevata da esame radiografico, sintomatica o meno).

8. Storia di un altro tumore solido primario tranne i seguenti:

   • Tumori solidi che sono stati curati e inattivi per ≥2 anni prima dell'arruolamento e a rischio molto basso di recidiva.
   • Tumore primario HNSCC precedente che è stato trattato in modo curativo senza evidenza di malattia all'arruolamento.
   • Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di recidiva.
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad esempio carcinoma in situ della cervice) senza evidenza di recidiva.
   • Carcinoma prostatico non metastatico trattato in modo definitivo.
9. Qualsiasi intervento chirurgico maggiore (come craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. Storia di trapianto di midollo osseo allogenico o autologo o trapianto di organo solido.
11. Qualsiasi delle anomalie all'esame cardiaco elencate nel protocollo.
12. Ipertensione grave o scarsamente controllata, inclusa storia di crisi ipertensiva, encefalopatia ipertensiva, aggiustamento di farmaci antipertensivi a causa di scarso controllo della pressione arteriosa entro 2 settimane prima della prima dose, o pressione arteriosa sistolica ricorrente ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg durante il periodo di screening.

13. Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenza significativa al sanguinamento entro 1 mese prima della prima dose, e:

    • Ricezione di qualsiasi trasfusione di emoderivati (inclusi piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi G-CSF, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 14 giorni prima dell'arruolamento, e
    • Donazione di sangue o emoderivati superiore a 500 mL (circa 1 pinta) entro 1 mese prima della prima dose dell'intervento dello studio.
14. Infezioni gravi entro 4 settimane prima della prima dose, incluse ma non limitate a quelle elencate nel protocollo.
15. Qualsiasi storia o evidenza attuale di malattia polmonare
16. Storia di disturbo neurologico o psichiatrico grave (inclusi, ma non limitati a, epilessia, demenza o depressione maggiore) o qualsiasi condizione medica, psichiatrica o altra condizione (inclusi anormalità di laboratorio) grave e/o instabile che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza del partecipante, la capacità di fornire il consenso informato, la conformità al protocollo o la valutazione degli esiti dello studio.
17. Qualsiasi condizione renale attiva (ad esempio necessità di dialisi, o qualsiasi altra condizione renale significativa che potrebbe influenzare la sicurezza del partecipante).
18. Allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente di GSK5764227 (ADC, anticorpo, tossina GSK5757810); storia di allergie gravi (ad esempio shock anafilattico) o gravi reazioni correlate all'infusione; o idiosincrasia a proteine umanizzate ricombinanti o murine. Per la Cohort B, questo include anche allergia o ipersensibilità a dostarlimab o a qualsiasi suo componente.
19. Ricezione di vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio.
20. Qualsiasi condizione che metta a rischio la sicurezza del paziente o interferisca con la valutazione dello studio, a giudizio dello Sperimentatore.

21. Una qualsiasi delle seguenti condizioni epatiche:

    • Encefalopatia epatica attuale, sindrome epatorenale o cirrosi di classe B di Child-Pugh o più grave.

    • Cirrosi o malattia epatica o biliare attuale instabile per valutazione dello Sperimentatore, definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee/gastriche o ittero persistente.

      o Nota: Malattia epatica cronica non cirrotica stabile (inclusa sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici) o coinvolgimento epatobiliare della malignità è accettabile se il partecipante soddisfa comunque i criteri di ingresso.

    • Presenza documentata di HBsAg, HBcAb o HBsAb (tranne quando HBsAb è attribuibile a precedente vaccinazione) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.

    • Risultato positivo del test anticorpale per HCV allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.

      o Nota: I partecipanti con risultato positivo del test anticorpale per HCV dovuto a malattia precedente risolta possono essere arruolati se viene ottenuto un test di conferma negativo per RNA dell'HCV e il partecipante soddisfa comunque i criteri di ingresso.

    • Risultato positivo del test per RNA dell'HCV allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.

      • Nota: Il test per RNA dell'HCV è opzionale; i partecipanti con test anticorpale per HCV negativo non sono tenuti a sottoporsi al test per RNA dell'HCV.
22. Ha ricevuto precedente terapia antitumorale e non ha completato un periodo di washout di almeno 5 emivite o 28 giorni, il più breve, prima della prima dose dell'intervento dello studio, o richiede l'uso continuato di questi farmaci durante lo studio.
23. Storia di radioterapia palliativa locale entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. La radioterapia a campo esteso richiede un washout di 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
24. Uso concomitante dei seguenti farmaci entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio, o necessità di continuare durante lo studio