Une évaluation complète de biomarqueurs multiomiques sur deux cohortes à bras unique pour élucider les mécanismes de réponse et de résistance dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CÉTC) récurrent/métastatique (R/M) (BeeHive)

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit
2. Âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCI).
3. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec preuve de maladie métastatique ou récurrente/localement avancée non accessible à un traitement local curatif (chirurgie ou radiothérapie). Les localisations tumorales primaires éligibles incluent la cavité buccale, l'oropharynx (p16 positif ou négatif), l'hypopharynx et le larynx. Les patients atteints d'un CETC primitif inconnu, d'un carcinome épidermoïde du nasopharynx ou des sinus paranasaux sont exclus.
4. Pour le cancer de l'oropharynx, le statut documenté du papillomavirus humain (HPV) (immunohistochimie p16 (IHC) ou ADN/ARN du HPV) est requis.
5. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1
6. État général ECOG de 0 ou 1.
7. Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

8. Critères spécifiques à la cohorte :

   • Cohorte A : CETC R/M en deuxième ou troisième ligne, prétraité par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) et ayant progressé sous thérapie à base de platine dans le cadre R/M.
   • Cohorte B : CETC R/M en première ligne, naïf de tout traitement systémique dans le cadre R/M.
9. Volonté et capacité à subir à la fois une nouvelle biopsie tumorale guidée par imagerie ou chirurgicale pendant la période de sélection et une biopsie tumorale obligatoire pendant le traitement.
10. Aucune preuve d'infection passée ou active par l'hépatite B, avec exception
11. Aucune preuve d'infection active par l'hépatite C. Les patients avec un test d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) indétectable sont éligibles.
12. Les participants ne doivent avoir aucun antécédent connu d'infection par le VIH. Le test VIH-1/2 n'est requis que pour les patients présentant des facteurs de risque connus.
13. Volonté et capacité à respecter les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et les autres exigences du protocole.
14. Les patients avec des sondes d'alimentation (par exemple, sondes de gastrostomie) sont éligibles.
15. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, comme défini dans le protocole
16. Une participante est éligible pour participer si elle répond à tous les critères énumérés dans le protocole
17. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent les critères énumérés dans le protocole pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de GSK5764227.

Critères d'exclusion :

1. Les participants présentant des histologies non épidermoïdes (par exemple, adénocarcinome, carcinomes des glandes salivaires et sarcomes) ou un CETC provenant du nasopharynx ou des sinus paranasaux sont exclus. Les participants avec des tumeurs primaires inconnues (même si l'histologie épidermoïde est confirmée) sont également exclus.
2. Présente des effets indésirables persistants d'un traitement antérieur qui ne se sont pas résolus à ≤ Grade 1 ou au statut de base précédant le traitement antérieur (à l'exception, par exemple, de l'alopécie, de la perte auditive, du vitiligo, de l'endocrinopathie gérée par un traitement de substitution et de la neuropathie de Grade 2), ou que l'Investigator, avec l'accord du PI de l'étude, considère comme non cliniquement pertinents pour la tolérance de l'intervention de l'étude dans l'étude clinique actuelle.
3. Toute participation à une autre étude investigatrice dans les 4 semaines précédant la sélection.
4. Traitement antérieur par orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd ou d'autres agents ciblant B7-H3.

5. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité des traitements systémiques dans les 2 ans précédant la sélection.

   - Pour le dostarlimab : Les patients nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique chronique dans les 30 jours précédant la première dose sont exclus, sauf ceux recevant de faibles doses de corticostéroïdes (≤10 mg/jour d'équivalent prednisone), des stéroïdes inhalés/topiques ou un traitement de substitution physiologique.

6. Événements thromboemboliques artério-veineux graves (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, etc.) dans les 3 mois précédant la première dose (avec exceptions)

7. Preuve de métastases cérébrales, sauf si tous les critères suivants sont remplis :

   • Asymptomatique.
   • Médicalement stable pendant au moins 4 semaines avant la première administration.
   • Aucun traitement par stéroïdes requis pendant au moins 2 semaines avant la première administration.
   • Aucune preuve d'imagerie d'œdème sévère situé autour de la lésion tumorale.
   • Sont également exclus une progression non traitée due à des métastases cérébrales pendant ou après le dernier traitement avant la sélection, une preuve de métastases méningées/du tronc cérébral, ou une preuve de compression médullaire (détectée par examen radiographique, symptomatique ou non).

8. Antécédents d'une autre tumeur solide primaire, à l'exception des suivantes :

   • Tumeurs solides qui ont été guéries et inactives pendant ≥2 ans avant l'inclusion et présentant un très faible risque de récidive.
   • Tumeur primaire de CETC antérieure qui a été traitée de manière curative sans preuve de maladie à l'inclusion.
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin adéquatement traité sans preuve de récidive.</li
   • Carcinome in situ adéquatement traité (par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus) sans preuve de récidive.
   • Cancer de la prostate non métastatique traité de manière définitive.
9. A subi toute chirurgie majeure (telle que craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
10. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue ou de greffe d'organe solide.
11. Toute anomalie de l'examen cardiaque comme énumérée dans le protocole.
12. Hypertension grave ou mal contrôlée, y compris des antécédents de crise hypertensive, d'encéphalopathie hypertensive, d'ajustement des médicaments antihypertenseurs en raison d'un mauvais contrôle de la pression artérielle dans les 2 semaines précédant la première dose, ou une pression artérielle systolique récurrente ≥160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥100 mmHg pendant la période de sélection.

13. Symptômes de saignement cliniquement significatifs ou tendance hémorragique importante dans le mois précédant la première dose, et :

    • Réception de toute transfusion de produits sanguins (y compris plaquettes ou globules rouges) ou administration de facteurs de croissance des colonies (y compris G-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 14 jours avant l'inclusion, et
    • Don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 mL (environ 1 pinte) dans le mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
14. Infections graves dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter à la liste dans le protocole.
15. Tout antécédent ou preuve actuelle de maladie pulmonaire
16. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques graves (y compris, mais sans s'y limiter, épilepsie, démence ou dépression majeure) ou toute condition médicale, psychiatrique ou autre (y compris des anomalies de laboratoire) grave et/ou instable qui, selon le jugement de l'Investigator, pourrait interférer avec la sécurité du participant, sa capacité à fournir un consentement éclairé, le respect du protocole ou l'évaluation des résultats de l'étude.
17. Présente toute condition rénale active (par exemple, nécessité de dialyse, ou toute autre condition rénale significative qui pourrait affecter la sécurité du participant).
18. Allergie ou hypersensibilité à tout composant du GSK5764227 (ADC, anticorps, toxine GSK5757810) ; antécédents d'allergies graves (par exemple, choc anaphylactique) ou de réactions graves liées à la perfusion ; ou idiosyncrasie aux protéines recombinantes humanisées ou murines. Pour la Cohorte B, cela inclut également une allergie ou une hypersensibilité au dostarlimab ou à l'un de ses composants.
19. Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début de l'intervention de l'étude.
20. Présente toute condition qui compromet la sécurité du patient ou interfère avec l'évaluation de l'étude, selon le jugement de l'Investigator.

21. Toute des conditions hépatiques suivantes :

    • Encéphalopathie hépatique actuelle, syndrome hépatorénal ou cirrhose de classe B de Child-Pugh ou plus sévère.

    • Cirrhose ou maladie hépatique ou biliaire actuellement instable selon l'évaluation de l'Investigator, définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques ou d'ictère persistant.

      o Note : Une maladie hépatique chronique non cirrhotique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou une implication hépatobiliaire de la malignité est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d'entrée.

    • Présence documentée de HBsAg, HBcAb ou HBsAb (sauf lorsque HBsAb est attribuable à une vaccination antérieure) au moment de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

    • Résultat positif au test d'anticorps anti-VHC au moment de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

      o Note : Les participants avec un résultat positif au test d'anticorps anti-VHC dû à une maladie résolue antérieure peuvent être inclus si un test d'ARN du VHC négatif de confirmation est obtenu et que le participant répond par ailleurs aux critères d'entrée.

    • Résultat positif au test d'ARN du VHC au moment de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

      • Note : Le test d'ARN du VHC est optionnel ; les participants avec un test d'anticorps anti-VHC négatif ne sont pas tenus de subir un test d'ARN du VHC.
22. A reçu un traitement anticancéreux antérieur et n'a pas complété une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies ou 28 jours, selon la période la plus courte, avant la première dose de l'intervention de l'étude, ou nécessite une utilisation continue de ces médicaments pendant l'étude.
23. Antécédents de radiothérapie palliative locale dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. La radiothérapie sur un champ étendu nécessite un sevrage de 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude.
24. Utilisation concomitante des médicaments suivants dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude, ou nécessité de continuer pendant l'étude