Eine umfassende multiomische Biomarker-Evaluierung über zwei Single-Arm-Kohorten zur Aufklärung der Mechanismen von Ansprechen und Resistenz bei rezidivierendem/metastasiertem (R/M) Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) (BeeHive)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung
2. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit Nachweis einer metastasierten oder lokal rezidivierten/fortgeschrittenen Erkrankung, die für eine kurative lokale Therapie (Operation oder Strahlentherapie) nicht geeignet ist. Zu den primären Tumorlokalisationen gehören Mundhöhle, Oropharynx (p16-positiv oder -negativ), Hypopharynx und Larynx. Patienten mit unbekanntem HNSCC-Primarius, Nasopharynxkarzinom oder Karzinomen der Nasennebenhöhlen sind ausgeschlossen.
4. Bei Oropharynxkarzinom ist der dokumentierte Human-Papillomavirus (HPV)-Status (p16-Immunhistochemie (IHC) oder HPV-DNA/RNA) erforderlich.
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
7. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

8. Kohortenspezifische Kriterien:

   • Kohorte A: R/M HNSCC in der Zweit- oder Drittlinientherapie, vorbehandelt mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) und Progress unter platinbasierter Therapie im R/M-Setting.
   • Kohorte B: R/M HNSCC in der Erstlinientherapie, systemisch therapienaiv im R/M-Setting.
9. Bereitschaft und Fähigkeit, sowohl eine neu gewonnene, bildgeführte oder chirurgische Tumorbiopsie während des Screening-Zeitraums als auch eine obligatorische Tumorbiopsie unter Behandlung durchzuführen.
10. Kein Nachweis einer früheren oder aktiven Hepatitis-B-Infektion, mit Ausnahme.
11. Kein Nachweis einer aktiven Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit nicht nachweisbarem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-Test sind berechtigt.
12. Teilnehmer dürfen keine bekannte HIV-Infektion haben. HIV-1/2-Tests sind nur für Patienten mit bekannten Risikofaktoren erforderlich.
13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
14. Patienten mit Ernährungssonden (z.B. Gastrostomiesonden) sind berechtigt.
15. Patienten müssen eine adäquate Organfunktion haben, wie im Protokoll definiert.
16. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie alle im Protokoll aufgeführten Kriterien erfüllt.
17. Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie den im Protokoll aufgeführten Kriterien während der Studieninterventionsperiode und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von GSK5764227 zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit nicht-plattenepithelialen Histologien (z.B. Adenokarzinom, Speicheldrüsenkarzinome und Sarkome) oder HNSCC, die vom Nasopharynx oder den Nasennebenhöhlen ausgehen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit unbekannten Primärtumoren (auch bei bestätigter Plattenepithelhistologie) sind ebenfalls ausgeschlossen.
2. Andauernde Nebenwirkung(en) einer vorherigen Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangszustand vor der vorherigen Therapie zurückgebildet haben (ausgenommen z.B. Alopezie, Hörverlust, Vitiligo, mit Ersatztherapie behandelte Endokrinopathie und Grad-2-Neuropathie), oder die der Prüfarzt in Übereinstimmung mit dem Studienleiter als klinisch nicht relevant für die Verträglichkeit der Studienintervention in der aktuellen klinischen Studie erachtet.
3. Jegliche Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
4. Vorbehandlung mit Orlotamab, Enoblituzumab, I-Dxd oder anderen B7-H3-gerichteten Wirkstoffen.

5. Anamnese einer Autoimmunerkrankung, die in den 2 Jahren vor dem Screening eine systemische Behandlung erforderte.

   - Für Dostarlimab: Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis eine chronische systemische immunsuppressive Therapie benötigen, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme derjenigen, die niedrig dosierte Kortikosteroide (≤10 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent), inhalative/topische Steroide oder physiologische Ersatztherapie erhalten.

6. Schwere arteriovenöse thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie usw.) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis (mit Ausnahmen).

7. Nachweis von Hirnmetastasen, es sei denn, alle folgenden Kriterien sind erfüllt:

   • Asymptomatisch.
   • Medizinisch stabil für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosierung.
   • Keine Steroidbehandlung für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosierung erforderlich.
   • Kein bildgebender Nachweis eines schweren Ödems um die Tumorläsion.
   • Ebenfalls ausgeschlossen sind unbehandelte Progression aufgrund von Hirnmetastasen während oder nach der letzten Behandlung vor dem Screening, Nachweis von Meningeal-/Hirnstammmetastasen oder Nachweis einer Rückenmarkkompression (nachgewiesen durch radiologische Untersuchung, symptomatisch oder nicht).

8. Anamnese eines anderen primären soliden Tumors mit Ausnahme der folgenden:

   • Solide Tumoren, die mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung geheilt und inaktiv waren und ein sehr geringes Rückfallrisiko aufweisen.
   • Vorheriges HNSCC-Primarius, das kurativ behandelt wurde und bei Einschreibung keine Erkrankungsanzeichen aufweist.
   • Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Rückfallnachweis.
   • Adäquat behandelte Carcinoma in situ (z.B. Cervixcarcinoma in situ) ohne Rückfallnachweis.
   • Definitiv behandelter nicht-metastasierter Prostatakrebs.
9. Jegliche größere Operation (wie Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
10. Anamnese einer vorherigen allogenen oder autologen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation.
11. Jegliche der im Protokoll aufgeführten kardialen Untersuchungsanomalien.
12. Schwere oder schlecht kontrollierte Hypertonie, einschließlich Anamnese einer hypertensiven Krise, hypertensive Enzephalopathie, Anpassung von Antihypertensiva aufgrund schlechter Blutdruckkontrolle innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder wiederkehrender systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg während des Screening-Zeitraums.

13. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder signifikante Blutungsneigung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis, und:

    • Erhalt von Blutprodukten (einschließlich Thrombozyten oder Erythrozyten) oder Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (einschließlich G-CSF, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantem Erythropoietin) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, und
    • Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml (etwa 1 Pint) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienintervention.
14. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die im Protokoll aufgeführte Liste.
15. Jegliche Anamnese oder aktueller Nachweis einer Lungenerkrankung.
16. Anamnese einer schweren neurologischen oder psychiatrischen Störung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Demenz oder Major Depression) oder jeglicher schwerer und/oder instabiler medizinischer, psychiatrischer oder anderer Zustand (einschließlich Laboranomalien), der nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers, die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung, die Protokollkonformität oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
17. Jegliche aktive Nierenerkrankung (z.B. Dialysebedarf oder andere signifikante Nierenerkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte).
18. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von GSK5764227 (ADC, Antikörper, Toxin GSK5757810); Anamnese schwerer Allergien (z.B. anaphylaktischer Schock) oder schwerer infusionsbedingter Reaktionen; oder Idiosynkrasie gegenüber rekombinanten humanisierten oder Mausproteinen. Für Kohorte B schließt dies auch Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Dostarlimab oder eine seiner Komponenten ein.
19. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienintervention.
20. Jeglicher Zustand, der die Sicherheit des Patienten gefährdet oder die Bewertung der Studie beeinträchtigt, nach Einschätzung des Prüfarztes.

21. Jegliche der folgenden hepatischen Bedingungen:

    • Aktuelle hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder schwerere Zirrhose.

    • Zirrhose oder aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes, definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus-/Magenvarizen oder persistierendem Ikterus.

      o Hinweis: Stabile nicht-zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatischer Gallensteine) oder maligne hepatobiliäre Beteiligung ist akzeptabel, wenn der Teilnehmer ansonsten die Einschlusskriterien erfüllt.

    • Dokumentiertes Vorhandensein von HBsAg, HBcAb oder HBsAb (außer wenn HBsAb auf frühere Impfung zurückzuführen ist) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.

    • Positives HCV-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.

      o Hinweis: Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörpertestergebnis aufgrund einer früheren ausgeheilten Erkrankung können eingeschlossen werden, wenn ein bestätigender negativer HCV-RNA-Test vorliegt und der Teilnehmer ansonsten die Einschlusskriterien erfüllt.

    • Positives HCV-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.

      • Hinweis: Der HCV-RNA-Test ist optional; Teilnehmer mit negativem HCV-Antikörpertest müssen keinen HCV-RNA-Test durchführen.
22. Vorherige Antikrebstherapie erhalten hat und keine Auswaschperiode von mindestens 5 Halbwertszeiten oder 28 Tagen, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienintervention abgeschlossen hat oder die fortgesetzte Anwendung dieser Medikamente während der Studie erfordert.
23. Anamnese einer lokalen palliativen Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Ausgedehnte Feldbestrahlung erfordert eine Auswaschperiode von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
24. Gleichzeitige Anwendung der folgenden Medikamente innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder Notwendigkeit der Fortsetzung während der Studie.