Una Evaluación Integral de Biomarcadores Multiómicos en Dos Cohortes de Brazo Único para Dilucidar los Mecanismos de Respuesta y Resistencia en el Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (CCECC) Recurrente/Metastásico (R/M) (BeeHive)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Al menos 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
3. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) confirmado histológica o citológicamente con evidencia de enfermedad metastásica o localmente recurrente/avanzada no susceptible a terapia local curativa (cirugía o radioterapia). Las localizaciones tumorales primarias elegibles incluyen cavidad oral, orofaringe (p16 positivo o negativo), hipofaringe y laringe. Se excluyen los pacientes con CCECC de origen primario desconocido, carcinoma de células escamosas de nasofaringe o senos paranasales.
4. Para cáncer de orofaringe, se requiere documentación del estado del virus del papiloma humano (VPH) (inmunohistoquímica p16 (IHC) o ADN/ARN del VPH).
5. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
7. Expectativa de vida superior a 12 semanas.

8. Criterios específicos de la cohorte:

   • Cohorte A: CCECC R/M en segunda o tercera línea, pretratado con un inhibidor de puntos de control inmunitario (ICI) y con progresión en terapia basada en platino en el contexto R/M.
   • Cohorte B: CCECC R/M en primera línea, sin tratamiento sistémico previo en el contexto R/M.
9. Disposición y capacidad para someterse tanto a una biopsia tumoral recién obtenida, guiada por imagen o quirúrgica, durante el período de selección como a una biopsia tumoral obligatoria durante el tratamiento.
10. Sin evidencia de infección pasada o activa por hepatitis B, con excepción
11. Sin evidencia de infección activa por hepatitis C. Los pacientes con prueba de ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) indetectable son elegibles.
12. Los participantes no deben tener antecedentes conocidos de infección por VIH. Las pruebas de VIH-1/2 solo se requieren para pacientes con factores de riesgo conocidos.
13. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del protocolo.
14. Los pacientes con sondas de alimentación (p. ej., sondas de gastrostomía) son elegibles.
15. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, según se define en el protocolo
16. Una participante femenina es elegible para participar si cumple todos los criterios enumerados en el protocolo
17. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan los criterios enumerados en el protocolo durante el período de intervención del estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de GSK5764227.

Criterios de exclusión:

1. Se excluyen los participantes con histologías no escamosas (p. ej., adenocarcinoma, carcinomas de glándulas salivales y sarcomas) o CCECC originado en la nasofaringe o senos paranasales. También se excluyen los participantes con tumores primarios desconocidos (incluso si se confirma histología escamosa).
2. Tiene reacción(es) adversa(s) en curso de terapia previa que no se han recuperado a ≤Grado 1 o al estado basal previo a la terapia anterior (excluyendo, por ejemplo, alopecia, pérdida auditiva, vitíligo, endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo y neuropatía de Grado 2), o que el Investigador, con el acuerdo del Investigador Principal del estudio, considere que no son clínicamente relevantes para la tolerabilidad de la intervención del estudio en el presente estudio clínico.
3. Cualquier participación en otro estudio de investigación dentro de las 4 semanas previas a la selección.
4. Tratamiento previo con orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd u otros agentes dirigidos a B7-H3.

5. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamientos sistémicos en los 2 años previos a la selección.

   - Para dostarlimab: Se excluyen los pacientes que requieren terapia inmunosupresora sistémica crónica dentro de los 30 días previos a la primera dosis, excepto aquellos que reciben corticosteroides en dosis bajas (equivalente a ≤10 mg/día de prednisona), esteroides inhalados/tópicos o terapia de reemplazo fisiológico.

6. Eventos tromboembólicos arteriovenosos graves (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc.) dentro de los 3 meses previos a la primera dosis (con excepciones)

7. Evidencia de metástasis cerebral a menos que se cumplan todos los siguientes criterios:

   • Asintomático.
   • Estable médicamente durante al menos 4 semanas antes de la dosificación inicial.
   • No requiere tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la dosificación inicial.
   • Sin evidencia por imágenes de edema grave localizado alrededor de la lesión tumoral.
   • También se excluyen la progresión no tratada debido a metástasis cerebral durante o después del último tratamiento previo a la selección, evidencia de metástasis meníngea/troncoencefálica o evidencia de compresión de la médula espinal (detectada por examen radiográfico, sintomática o no).

8. Antecedentes de otro tumor sólido primario excepto los siguientes:

   • Tumores sólidos que han sido curados e inactivos durante ≥2 años antes de la inscripción y con riesgo muy bajo de recurrencia.
   • Primario de CCECC previo que ha sido tratado curativamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción.
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de recaída.
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente (p. ej., carcinoma in situ de cuello uterino) sin evidencia de recaída.
   • Cáncer de próstata no metastásico tratado definitivamente.
9. Se ha sometido a cualquier cirugía mayor (como craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico o autólogo o trasplante de órgano sólido.
11. Cualquiera de las anomalías en el examen cardíaco enumeradas en el protocolo.
12. Hipertensión grave o mal controlada, incluidos antecedentes de crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva, ajuste de medicamentos antihipertensivos debido a un control deficiente de la presión arterial dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o presión arterial sistólica recurrente ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg durante el período de selección.

13. Síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica significativa dentro de 1 mes antes de la primera dosis, y:

    • Haber recibido cualquier transfusión de hemoderivados (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de los 14 días antes de la inscripción, y
    • Donación de sangre o hemoderivados de más de 500 mL (aproximadamente 1 pinta) dentro de 1 mes antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
14. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluyendo pero no limitado a la lista en el protocolo.
15. Cualquier antecedente o evidencia actual de enfermedad pulmonar
16. Antecedentes de trastorno neurológico o psiquiátrico grave (incluyendo, pero no limitado a, epilepsia, demencia o depresión mayor) o cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo (incluyendo anormalidades de laboratorio) grave y/o inestable que, en el criterio del Investigador, pueda interferir con la seguridad del participante, la capacidad para proporcionar consentimiento informado, el cumplimiento del protocolo o la evaluación de los resultados del estudio.
17. Tiene cualquier condición renal activa (p. ej., necesidad de diálisis, o cualquier otra condición renal significativa que pueda afectar la seguridad del participante).
18. Alergia o hipersensibilidad a cualquier componente de GSK5764227 (ADC, anticuerpo, toxina GSK5757810); antecedentes de alergias graves (p. ej., shock anafiláctico) o reacciones graves relacionadas con la infusión; o idiosincrasia a proteínas humanizadas o de ratón recombinantes. Para la Cohorte B, esto también incluye alergia o hipersensibilidad a dostarlimab o cualquiera de sus componentes.
19. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio de la intervención del estudio.
20. Tiene cualquier condición que ponga en peligro la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación del estudio, según el criterio del Investigador.

21. Cualquiera de las siguientes condiciones hepáticas:

    • Encefalopatía hepática actual, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B de Child-Pugh o más grave.

    • Cirrosis o enfermedad hepática o biliar actual inestable según la evaluación del Investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas/gástricas o ictericia persistente.

      o Nota: La enfermedad hepática crónica no cirrótica estable (incluyendo síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) o la afectación hepatobiliar por malignidad son aceptables si el participante cumple con los criterios de entrada.

    • Presencia documentada de HBsAg, HBcAb o HBsAb (excepto cuando HBsAb es atribuible a vacunación previa) en la selección o dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

    • Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el VHC en la selección o dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

      o Nota: Los participantes con un resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el VHC debido a enfermedad resuelta previa pueden ser inscritos si se obtiene una prueba de ARN del VHC negativa confirmatoria y el participante cumple con los criterios de entrada.

    • Resultado positivo de la prueba de ARN del VHC en la selección o dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

      • Nota: La prueba de ARN del VHC es opcional; los participantes con una prueba de anticuerpos contra el VHC negativa no requieren someterse a la prueba de ARN del VHC.
22. Ha recibido terapia anticancerosa previa y no ha completado un período de lavado de al menos 5 vidas medias o 28 días, el que sea más corto, antes de la primera dosis de la intervención del estudio, o requiere el uso continuo de estos medicamentos durante el estudio.
23. Antecedentes de radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. La radioterapia de campo extenso requiere un lavado de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Uso concurrente de los siguientes medicamentos dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio, o necesidad de continuar durante el estudio