En Omfattende Multiomisk Biomarkørvurdering på Tværs af To Ensartede Kohorter til Belysning af Respons- og Resistensmekanismer ved Recidiverende/Metastatisk (R/M) Hoved-hals Pladecellekarcinom (HNSCC) (BeeHive)

Inklusionskriterier:

1. Skriftlig informeret samtykke
2. Mindst 18 år gammel på tidspunktet for underskrift af informeret samtykkeformular (ICF).
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet hoved- og halskarcinom (HNSCC) med evidens for metastatisk eller lokal recidiv/avanceret sygdom, der ikke er egnet til kurativ lokal behandling (kirurgi eller strålebehandling).
   Kvalificerede primærtumorlokaliseringer inkluderer mundhule, oropharynx (p16 positiv eller negativ), hypopharynx og larynx.
   Patienter med ukendt primær HNSCC, SCC i nasopharynx eller paranasale bihuler er udelukket.
4. For orofarynxcancer kræves dokumenteret human papillomavirus (HPV) status (p16 immunhistokemi (IHC) eller HPV DNA/RNA).
5. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1
6. ECOG præstationsstatus på 0 eller 1.
7. Forventet levetid større end 12 uger.

8. Kohort-specifikke kriterier:

   • Kohort A: R/M HNSCC i anden- eller tredjeliniesbehandling, forbehandlet med en immuncheckpoint-hæmmer (ICI) og med progression under platinabaseret behandling i R/M-situationen.
   • Kohort B: R/M HNSCC i førsteliniesbehandling, systemisk behandlings-naiv i R/M-situationen.
9. Villighed og evne til at gennemgå både en nyopnået, billedvejledt eller kirurgisk tumorbiopsi under screeningsperioden og en obligatorisk under-behandlings tumorbiopsi.
10. Ingen evidens for tidligere eller aktiv hepatitis B-infektion, med undtagelse
11. Ingen evidens for aktiv hepatitis C-infektion.
    Patienter med umålelig hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) test er kvalificerede.
12. Deltagere må ikke have kendt historie for HIV-infektion.
    HIV-1/2-testning er kun påkrævet for patienter med kendte risikofaktorer.
13. Villighed og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre protokolkrav.
14. Patienter med ernæringssonde (f.eks. gastrostomisonde) er kvalificerede.
15. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, som defineret i protokollen
16. En kvindelig deltager er kvalificeret til at deltage, hvis hun opfylder alle kriterierne anført i protokollen
17. Mandlige deltagere er kvalificerede til at deltage, hvis de accepterer kriterierne anført i protokollen under studieinterventionsperioden og i mindst 5 måneder efter sidste dosis af GSK5764227.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagere med ikke-pladeepitel histologier (f.eks. adenocarcinom, spytkirtelcarcinomer og sarkomer) eller HNSCC, der stammer fra nasopharynx eller paranasale bihuler, er udelukket.
   Deltagere med ukendte primærtumorer (selv hvis pladeepitelhistologi er bekræftet) er også udelukket.
2. Har igangværende bivirkning(er) fra tidligere behandling, der ikke er tilbagegået til ≤Grad 1 eller til basislinjestatus før tidligere behandling (undtagen f.eks. alopeci, høretab, vitiligo, endokrinopati behandlet med erstatningsterapi og Grad 2 neuropati), eller som undersøgeren, i aftale med studie-PI, vurderer ikke at være klinisk relevant for tolerabiliteten af studieinterventionen i det aktuelle kliniske studie.
3. Deltagelse i et andet undersøgelsesstudie inden for 4 uger før screening.
4. Tidligere behandling med orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd eller andre B7-H3-målrettede midler.

5. Har en historie for autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de 2 år før screening.

   - For dostarlimab: Patienter, der kræver kronisk systemisk immunosuppressiv behandling inden for 30 dage før første dosis, er udelukket, undtagen dem, der modtager lavdosis kortikosteroider (≤10 mg/dag prednisonækvivalent), inhaleret/topisk steroider eller fysiologisk erstatningsterapi.

6. Alvorlige arteriovenøse tromboemboliske hændelser (såsom dyb venetrombose, lungeemboli osv.) inden for 3 måneder før første dosis (med undtagelser)

7. Evidens for hjerne metastaser, medmindre alle følgende kriterier er opfyldt:

   • Asymptomatisk.
   • Medicinsk stabil i mindst 4 uger før første dosering.
   • Ingen steroidebehandling krævet i mindst 2 uger før første dosering.
   • Ingen billeddiagnostisk evidens for alvorligt ødem lokaliseret omkring tumorlæsionen.
   • Også udelukket er ubehandlet progression på grund af hjerne metastaser under eller efter sidste behandling før screening, evidens for meningeal/hjernestamme metastaser eller evidens for rygmarvskompression (påvist ved radiografisk undersøgelse, symptomatisk eller ej).

8. Historie for en anden primær solid tumor undtagen følgende:

   • Solide tumorer, der er helbredt og inaktive i ≥2 år før inddeling og med meget lav risiko for recidiv.
   • Tidligere HNSCC primær, der er kurativt behandlet uden evidens for sygdom ved inddeling.
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer eller lentigo maligna uden evidens for recidiv.
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinoma in situ (f.eks. cervix carcinoma in situ) uden evidens for recidiv.
   • Definitivt behandlet ikke-metastatisk prostatacancer.
9. Har gennemgået større kirurgi (såsom kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før første dosis af studieintervention.
10. Historie for tidligere allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
11. Nogen af de kardiale undersøgelsesabnormaliteter anført i protokollen.
12. Alvorlig eller dårligt kontrolleret hypertension, inklusive historie for hypertensiv krise, hypertensiv encephalopati, justering af antihypertensiv medicin på grund af dårlig blodtrykskontrol inden for 2 uger før første dosis, eller tilbagevendende systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg under screeningsperioden.

13. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller signifikant blødningstendens inden for 1 måned før første dosis, og:

    • Modtagelse af enhver transfusion af blodprodukter (inklusive trombocytter eller røde blodceller) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive G-CSF, granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) inden for 14 dage før inddeling, og
    • Donation af blod eller blodprodukter på mere end 500 mL (ca. 1 pint) inden for 1 måned før første dosis af studieintervention.
14. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før første dosis, inklusive men ikke begrænset til listen i protokollen.
15. Enhver historie eller nuværende evidens for lungesygdom
16. Historie for alvorlig neurologisk eller psykisk lidelse (inklusive, men ikke begrænset til, epilepsi, demens eller svær depression) eller enhver alvorlig og/eller ustabil medicinsk, psykisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormaliteter), som efter undersøgerens vurdering kan forstyrre deltagerens sikkerhed, evne til at give informeret samtykke, protokoloverholdelse eller vurdering af studieudfald.
17. Har enhver aktiv nyretilstand (f.eks. behov for dialyse eller enhver anden signifikant nyretilstand, der kan påvirke deltagerens sikkerhed).
18. Allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af GSK5764227 (ADC, antistof, toksin GSK5757810); historie for svære allergier (f.eks. anafylaktisk shock) eller svære infusion-relaterede reaktioner; eller idiosynkrasi over for rekombinant humaniseret eller museproteiner.
    For Kohort B inkluderer dette også allergi eller overfølsomhed over for dostarlimab eller enhver af dets komponenter.
19. Modtagelse af levende vaccine inden for 30 dage fra start af studieintervention.
20. Har enhver tilstand, der udsætter patientens sikkerhed for fare eller forstyrrer vurderingen af studiet, efter undersøgerens vurdering.

21. Nogen af følgende hepatiske tilstande:

    • Nuværende hepatisk encephalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B eller sværere cirrose.

    • Cirrose eller nuværende ustabil lever- eller galdetilstand efter undersøgerens vurdering, defineret ved tilstedeværelse af ascites, encephalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, øsofagus-/mavevaricer eller persisterende gulsot.
      o Bemærk: Stabil ikke-cirrotisk kronisk leversygdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabel, hvis deltageren ellers opfylder indgangskriterierne.

    • Dokumenteret tilstedeværelse af HBsAg, HBcAb eller HBsAb (undtagen når HBsAb skyldes tidligere vaccination) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af studieintervention.

    • Positiv HCV-antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af studieintervention.
      o Bemærk: Deltagere med et positivt HCV-antistof testresultat på grund af tidligere helbredt sygdom kan inddeles, hvis et bekræftende negativt HCV RNA-testresultat opnås, og deltageren ellers opfylder indgangskriterierne.

    • Positivt HCV RNA testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af studieintervention.

      • Bemærk: HCV RNA-testen er valgfri; deltagere med en negativ HCV-antistof test er ikke påkrævet at gennemgå HCV RNA-testning.
22. Har modtaget tidligere antikancerbehandling og ikke gennemført en udvaskeperiode på mindst 5 halveringstider eller 28 dage, alt efter hvad der er kortest, før første dosis af studieintervention, eller kræver fortsat brug af disse lægemidler under studiet.
23. Historie for lokal palliativ strålebehandling inden for 2 uger før første dosis af studiemedicin.
    Omfattende feltsstrålebehandling kræver en udvaskeperiode på 4 uger før første dosis af studiemedicin.
24. Samtidig brug af følgende lægemidler inden for 7 dage før første dosis af studieintervention, eller behov for at fortsætte under studiet