Egy átfogó multiomikai biomarker-értékelés két egykarú kohorszban, amely a válasz- és rezisztenciamechanizmusok feltárását célozza ismétlődő/metasztatikus (R/M) fej-nyak szürkehámrák (HNSCC) esetén (BeeHive)

Bevonási kritériumok:

1. Írásbeli tájékoztatott beleegyezés
2. Legalább 18 éves az informált beleegyezési nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt fej-nyak rétegelt köbös sejtes karcinóma (HNSCC) áttétes vagy lokálisan recidiváló/haladó betegséggel, amely nem alkalmas gyógyító helyi kezelésre (sebészet vagy sugárterápia).
   Az alkalmazható primer tumor helyei közé tartozik a szájüreg, garat (p16 pozitív vagy negatív), nyelőcső alsó része és gége.
   Kizártak a primer helye ismeretlen HNSCC, orrgarat vagy melléküreg SCC betegek.
4. A garati rák esetén dokumentált Humán papillómavírus (HPV) státusz (p16 immunhisztokémia (IHC) vagy HPV DNS/RNS) szükséges.
5. Legalább egy RECIST v1.1 szerint mérhető elváltozás
6. ECOG teljesítményállapot 0 vagy 1.
7. Várható élettartam több mint 12 hét.

8. Kohorszspecifikus kritériumok:

   • Kohorsz A: R/M HNSCC másod- vagy harmadvonali kezelésben, előzetesen Immune Checkpoint Inhibitor (ICI) kezelésben részesült és progressziót mutatott platina-alapú terápián az R/M helyzetben.
   • Kohorsz B: R/M HNSCC elsővonali kezelésben, szisztémás terápiában naiv az R/M helyzetben.
9. Hajlandóság és képesség mind a szűrési időszak alatt történő, újonnan szerzett, képvezérelt vagy sebészi tumorbiopsziára, mind a kötelező kezelés alatti tumorbiopsziára.
10. Nincs bizonyíték múltbeli vagy aktív hepatitis B fertőzésre, kivételek
11. Nincs bizonyíték aktív hepatitis C fertőzésre.
    Jogosultak azok a betegek, akiknél nem észlelhető Hepatitis C vírus (HCV) Ribonukleinsav (RNS) teszt.
12. A résztvevőknél nem lehet ismert HIV fertőzés előzménye.
    HIV-1/2 tesztelés csak ismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél szükséges.
13. Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb protokollkövetelmények betartására.
14. Az élelmezőcsöves (pl. gastrosztómiás csöves) betegek jogosultak.
15. A betegeknek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük, a protokollban meghatározottak szerint
16. Női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha teljesíti a protokollban felsorolt összes kritériumot
17. Férfi résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha egyetértenek a protokollban felsorolt kritériumokkal a vizsgálati intervenció időszakában és legalább 5 hónappal a GSK5764227 utolsó adása után.

Kizárási kritériumok:

1. Kizártak a nem rétegelt köbös hisztológiájú (pl. adenocarcinoma, nyálmirigy karcinómák, és szarkómák) vagy orrgaratból vagy melléküregekből eredő HNSCC résztvevők.
   Kizártak az ismeretlen primer tumorral rendelkező résztvevők (még akkor is, ha a rétegelt köbös hisztológia igazolt).
2. Fennálló mellékhatás(ok) korábbi terápiából, amelyek nem álltak helyre ≤1. fokig vagy a korábbi terápia előtti alapállapotig (kivéve pl. kopaszodás, halláskárosodás, vitiligo, pótló kezeléssel kezelt endokrinopátia és 2. fokú neuropátia), vagy amelyeket a Vizsgálatvezető, a Tanulmány fővizsgáló egyetértésével, nem tart klinikailag relevánsnak a vizsgálati intervenció tolerálhatóságára nézve a jelen klinikai vizsgálatban.
3. Bármilyen más vizsgálati tanulmányban való részvétel a szűrés előtt 4 héten belül.
4. Előzetes kezelés orlotamabbal, enoblituzumabbal, I-Dxd-del vagy más B7-H3 célzott szerekkel.

5. Autoimmun betegség előzménye, amely szisztémás kezelést igényelt a szűrés előtti 2 évben.

   - Dostarlimab esetén: Kizártak azok a betegek, akik krónikus szisztémás immunszuppresszív terápiát igényeltek az első adás előtt 30 napon belül, kivéve azokat, akik alacsony dózisú kortikoszteroidot (≤10 mg/nap prednizonekvivalens), inhalált/topikus szteroidokat vagy fiziológiai pótló kezelést kaptak.

6. Súlyos artériás-vénás tromboembóliás események (mint mélyvénás trombózis, tüdőembólia stb.) az első adás előtt 3 hónapon belül (kivételek)

7. Agydaganat-áttét bizonyíték, hacsak nem teljesülnek az alábbi kritériumok:

   • Tünetmentes.
   • Orvosilag stabil legalább 4 héttel a kezdeti adás előtt.
   • Nem igényel szteroid kezelést legalább 2 héttel a kezdeti adás előtt.
   • Nincs képalkotó bizonyíték a tumor elváltozás környékén lokalizált súlyos ödémára.
   • Szintén kizártak a szűrés előtti utolsó kezelés alatt vagy után agydaganat-áttét miatt kezeletlen progresszió, agyhártya/agytörzs áttét vagy gerincvelő-kompresszió (radiográfiás vizsgálattal észlelt, tünetes vagy nem) bizonyítéka.

8. Más primer szilárd tumor előzménye, kivéve a következőket:

   • Szilárd daganatok, amelyek meggyógyultak és inaktívak voltak ≥2 évig a beiratkozás előtt és nagyon alacsony a recidíva kockázata.
   • Korábbi HNSCC primer, amely gyógyítóan kezelt és nincs betegségbizonyíték a beiratkozáskor.
   • Megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák vagy lentigo maligna relapsus bizonyíték nélkül.
   • Megfelelően kezelt carcinoma in situ (pl. méhnyak carcinoma in situ) relapsus bizonyíték nélkül.
   • Definitíven kezelt nem metastatikus prosztatarák.
9. Bármilyen nagyobb műtét (mint craniotomia, thoracotomia vagy laparotomia) történt az első vizsgálati intervenció adás előtt 4 héten belül.
10. Korábbi allogén vagy autológ csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervtranszplantáció előzménye.
11. A protokollban felsorolt szívvizsgálati rendellenességek bármelyike.
12. Súlyos vagy rosszul kontrollált hypertonia, beleértve hypertoniás krízis, hypertoniás encephalopathia előzményét, antihypertoniás gyógyszerek módosítását rossz vérnyomáskontroll miatt az első adás előtt 2 héten belül, vagy ismétlődő szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm a szűrési időszak alatt.

13. Klinikailag jelentős vérzési tünetek vagy jelentős vérzési hajlam az első adás előtt 1 hónapon belül, és:

    • Bármilyen vértermék (beleértve a vérlemezkéket vagy vörösvértesteket) transzfúziója vagy kolóniastimuláló faktorok (beleértve G-CSF-t, granulocyta-makrofág kolóniastimuláló faktort vagy rekombináns eritropoetint) beadása a beiratkozás előtt 14 napon belül, és
    • Vér vagy vértermék adományozása több mint 500 ml (kb. 1 pint) az első vizsgálati intervenció adás előtt 1 hónapon belül.
14. Súlyos fertőzések az első adás előtt 4 héten belül, beleértve de nem kizárólagosan a protokollban felsoroltakat.
15. Bármilyen előzmény vagy jelenlegi bizonyíték tüdőbetegségre
16. Súlyos neurológiai vagy pszichiátriai betegség (beleértve, de nem kizárólagosan, epilepszia, demencia vagy súlyos depresszió) vagy bármilyen súlyos és/vagy instabil orvosi, pszichiátriai vagy egyéb állapot (beleértve laboratóriumi rendellenességek) előzménye, amely a Vizsgálatvezető megítélése szerint befolyásolhatja a résztvevő biztonságát, a tájékoztatott beleegyezés képességét, a protokoll betartását vagy a vizsgálati eredmények értékelését.
17. Bármilyen aktív vesebetegség (pl. dialízis igény, vagy bármilyen más jelentős vesebetegség, amely befolyásolhatja a résztvevő biztonságát).
18. Allergia vagy túlérzékenység a GSK5764227 bármely komponensére (ADC, antitest, toxin GSK5757810); súlyos allergiák (pl. anafilaxiás sokk) vagy súlyos infúzióhoz kapcsolódó reakciók előzménye; vagy idioszinkrázia rekombináns humanizált vagy egérfehérjékhez.
    Kohorsz B esetén ez magában foglalja a dostarlimabhoz vagy annak bármely komponenséhez való allergiát vagy túlérzékenységet is.
19. Élő vakcina beadása a vizsgálati intervenció kezdete előtt 30 napon belül.
20. Bármilyen állapot, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy zavarja a vizsgálat értékelését, a Vizsgálatvezető megítélése szerint.

21. A következő májbetegségek bármelyike:

    • Jelenlegi májenkefalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B osztályú vagy súlyosabb májzsugor.

    • Májzsugor vagy jelenleg instabil máj- vagy epeúti betegség a Vizsgálatvezető értékelése szerint, amelyet ascites, enkefalopathia, koagulopátia, hypoalbuminemia, nyelőcső/gyomor varicosa vagy perzisztáló sárgaság jelenléte határoz meg.
      o Megjegyzés: Stabil nem cirrotikus krónikus májbetegség (beleértve Gilbert-szindrómát vagy tünetmentes epekőbetegséget) vagy malignitás hepatobiliáris érintettsége elfogadható, ha a résztvevő egyébként megfelel a belépési kritériumoknak.

    • Dokumentált HBsAg, HBcAb vagy HBsAb (kivéve, ha a HBsAb korábbi oltásnak tulajdonítható) jelenléte a szűréskor vagy az első vizsgálati intervenció adás előtt 3 hónapon belül.

    • Pozitív HCV antitest teszt eredmény a szűréskor vagy az első vizsgálati intervenció adás előtt 3 hónapon belül.
      o Megjegyzés: Korábbi feloldódott betegség miatt pozitív HCV antitest eredménnyel rendelkező résztvevők beiratkozhatnak, ha megerősítő negatív HCV RNS tesztet kapnak és a résztvevő egyébként megfelel a belépési kritériumoknak.

    • Pozitív HCV RNS teszt eredmény a szűréskor vagy az első vizsgálati intervenció adás előtt 3 hónapon belül.

      • Megjegyzés: A HCV RNS teszt opcionális; negatív HCV antitest teszttel rendelkező résztvevőknek nem kell HCV RNS tesztet végezniük.
22. Korábbi antirákos terápiát kapott és nem teljesített legalább 5 felezési idő vagy 28 nap (attól függően, amelyik rövidebb) mosási időszakot az első vizsgálati intervenció adás előtt, vagy ezeknek a gyógyszereknek a folytatott használatára van szüksége a vizsgálat alatt.
23. Helyi palliatív sugárkezelés előzménye a vizsgálati kezelés első adás előtt 2 héten belül.
    Kiterjedt területű sugárkezelés 4 hetes mosási időszakot igényel a vizsgálati kezelés első adás előtt.
24. A következő gyógyszerek egyidejű használata az első vizsgálati intervenció adás előtt 7 napon belül, vagy a vizsgálat alatti folytatás szükségessége