En omfattende multiomisk biomarkørvurdering i to single-arm kohorter for å belyse mekanismer for respons og resistens ved recidiverende/metastatisk (R/M) hodet-hals platteneppitelcarcinom (HNSCC) (BeeHive)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke
2. Minst 18 år gammel på tidspunktet for signering av informert samtykkeerklæring (ICF).
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet hodet- og hals-plattenepitelkreft (HNSCC) med bevis på metastatisk eller lokalt tilbakevendende/avansert sykdom som ikke er egnet for kurativ lokalbehandling (kirurgi eller strålebehandling).
   Kvalifiserte primærtumorsteder inkluderer munnhule, orofarynx (p16 positiv eller negativ), hypofarynx og larynx.
   Pasienter med ukjent primær HNSCC, SCC fra nasofarynx eller bihuler er ekskludert.
4. For orofaryngealkreft kreves dokumentert human papillomavirus (HPV)-status (p16-immunohistokjemi (IHC) eller HPV-DNA/RNA).
5. Minst én målebar lesjon per RECIST v1.1
6. ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1.
7. Forventet levetid større enn 12 uker.

8. Kohortspesifikke kriterier:

   • Kohort A: R/M HNSCC i andre- eller tredjelinjesetting, forbehandlet med immun-sjekkpunkthemmer (ICI) og med progresjon på platina-basert terapi i R/M-settingen.
   • Kohort B: R/M HNSCC i førstelinjesetting, naiv for systemisk behandling i R/M-settingen.
9. Villighet og evne til å gjennomgå både en nyoppnådd, bildestyrt eller kirurgisk tumorbiopsi i oppføringsfasen og en obligatorisk under-behandling tumorbiopsi.
10. Ingen bevis på tidligere eller aktiv hepatitt B-infeksjon, med unntak
11. Ingen bevis på aktiv hepatitt C-infeksjon.
    Pasienter med ikke-påvisbar hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA)-test er kvalifisert.
12. Deltakere må ikke ha kjent historikk for HIV-infeksjon.
    HIV-1/2-testing kreves kun for pasienter med kjente risikofaktorer.
13. Villighet og evne til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre protokollkrav.
14. Pasienter med ernæringssonde (f.eks. gastrostomisonde) er kvalifisert.
15. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon, som definert i protokollen
16. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun oppfyller alle kriteriene oppført i protokollen
17. Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker til kriteriene oppført i protokollen under studieintervensjonsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose GSK5764227.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakere med ikke-plattenepitel histologier (f.eks. adenokarsinom, spyttkjertelkreft og sarkomer) eller HNSCC som stammer fra nasofarynx eller bihuler er ekskludert.
   Deltakere med ukjente primærtumorer (selv om plattenepitelhistologi er bekreftet) er også ekskludert.
2. Har pågående bivirkning(er) fra tidligere behandling som ikke har bedret seg til ≤grad 1 eller til utgangsnivået før tidligere behandling (unntatt f.eks. hårtap, hørselsnedsettelse, vitiligo, endokrinopati behandlet med erstatningsterapi og grad 2 nevropati), eller som hovedforskeren, med studielederens samtykke, vurderer som ikke klinisk relevant for toleransen av studieintervensjonen i den aktuelle kliniske studien.
3. Deltakelse i en annen forskningsstudie innen 4 uker før oppføring.
4. Tidligere behandling med orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd eller andre B7-H3-målrettede midler.

5. Har historikk for autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de 2 årene før oppføring.

   - For dostarlimab: Pasienter som krever kronisk systemisk immunsuppressiv behandling innen 30 dager før første dose er ekskludert, unntatt de som mottar lavdose kortikosteroider (≤10 mg/dag prednisonekvivalent), inhalerte/topiske steroider eller fysiologisk erstatningsterapi.

6. Alvorlige arteriovenøse tromboemboliske hendelser (som dyp venetrombose, lungeemboli, etc.) innen 3 måneder før første dose (med unntak)

7. Bevis på hjernemetastase med mindre alle følgende kriterier er oppfylt:

   • Asymptomatisk.
   • Medisinsk stabil i minst 4 uker før første dosering.
   • Ingen steroidbehandling nødvendig i minst 2 uker før første dosering.
   • Ingen bildebevis for alvorlig ødem lokalisert rundt tumorlesjonen.
   • Også ekskludert er ubehandlet progresjon på grunn av hjernemetastase under eller etter siste behandling før oppføring, bevis på meningeal/hjernestamme-metastase, eller bevis på ryggmargskomprensjon (påvist ved radiografisk undersøkelse, symptomatisk eller ikke).

8. Historikk for en annen primær solid tumor unntatt følgende:

   • Solide tumorer som er kurert og inaktive i ≥2 år før inkludering og med svært lav risiko for tilbakefall.
   • Tidligere HNSCC-primær som er kurativt behandlet uten tegn på sykdom ved inkludering.
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på tilbakefall.
   • Tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ (f.eks. cervix carcinoma in situ) uten tegn på tilbakefall.
   • Definitivt behandlet ikke-metastatisk prostatakreft.
9. Har gjennomgått større kirurgi (som kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før første dose av studieintervensjon.
10. Historikk for tidligere allogen eller autolog beinmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
11. Noen av de kardiologiske undersøkelsesavvikene som er oppført i protokollen.
12. Alvorlig eller dårlig kontrollert hypertensjon, inkludert historikk for hypertensiv krise, hypertensiv encefalopati, justering av antihypertensiva på grunn av dårlig blodtrykkkontroll innen 2 uker før første dose, eller tilbakevendende systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg i oppføringsfasen.

13. Klinisk signifikant blødningssymptomer eller betydelig blødningstendens innen 1 måned før første dose, og:

    • Mottak av blodprodukttransfusjon (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert G-CSF, granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor, eller rekombinant erytropoietin) innen 14 dager før inkludering, og
    • Donasjon av blod eller blodprodukter mer enn 500 mL (omtrent 1 pint) innen 1 måned før første dose av studieintervensjon.
14. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før første dose, inkludert men ikke begrenset til listen i protokollen.
15. Noen historikk eller nåværende bevis på lungesykdom
16. Historikk for alvorlig nevrologisk eller psykisk lidelse (inkludert, men ikke begrenset til, epilepsi, demens eller alvorlig depresjon) eller noen alvorlig og/eller ustabil medisinsk, psykisk eller annen tilstand (inkludert laboratorieavvik) som, etter hovedforskerens skjønn, kan forstyrre deltakerens sikkerhet, evne til å gi informert samtykke, protokolloverholdelse eller vurdering av studieutfall.
17. Har noen aktiv nyretilstand (f.eks. behov for dialyse, eller annen betydelig nyretilstand som kan påvirke deltakerens sikkerhet).
18. Allergi eller overfølsomhet mot noen komponent i GSK5764227 (ADC, antistoff, toksin GSK5757810); historikk for alvorlige allergier (f.eks. anafylaktisk sjokk) eller alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner; eller idiosynkrasi mot rekombinant humaniserte eller museproteiner.
    For Kohort B inkluderer dette også allergi eller overfølsomhet mot dostarlimab eller noen av dens komponenter.
19. Mottak av levende vaksine innen 30 dager fra start av studieintervensjon.
20. Har noen tilstand som setter pasientens sikkerhet i fare eller forstyrrer vurderingen av studien, etter hovedforskerens skjønn.

21. Noen av følgende levertilstander:

    • Nåværende hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, eller Child-Pugh klasse B eller mer alvorlig cirrose.

    • Cirrose eller nåværende ustabil lever- eller galleveissykdom etter hovedforskerens vurdering, definert ved tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus-/magesårevaricer, eller vedvarende gulsott.
      o Merknad: Stabil ikke-cirrotisk kronisk leversykdom (inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller hepatobiliær involvering av malignitet er akseptabelt hvis deltakeren ellers oppfyller inkluderingskriteriene.

    • Dokumentert tilstedeværelse av HBsAg, HBcAb eller HBsAb (unntatt når HBsAb skyldes tidligere vaksinasjon) ved oppføring eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.

    • Positiv HCV-antistofftest ved oppføring eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
      o Merknad: Deltakere med positiv HCV-antistofftest på grunn av tidligere utbedret sykdom kan inkluderes hvis en bekreftende negativ HCV-RNA-test er oppnådd og deltakeren ellers oppfyller inkluderingskriteriene.

    • Positiv HCV-RNA-test ved oppføring eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.

      • Merknad: HCV-RNA-testen er valgfri; deltakere med negativ HCV-antistofftest krever ikke HCV-RNA-testing.
22. Har mottatt tidligere kreftbehandling og har ikke fullført en utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider eller 28 dager, avhengig av hva som er kortest, før første dose av studieintervensjon, eller krever fortsatt bruk av disse medikamentene under studien.
23. Historikk for lokal palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose av studiebehandling.
    Omfattende felt-strålebehandling krever utvasking på 4 uker før første dose av studiebehandling.
24. Samtidig bruk av følgende medikamenter innen 7 dager før første dose av studieintervensjon, eller behov for å fortsette under studien