Kompleksowa ocena biomarkerów multiomicznych w dwóch jednoramiennych kohortach w celu wyjaśnienia mechanizmów odpowiedzi i oporności w nawrotowym/przerzutowym (R/M) płaskonabłonkowym raku głowy i szyi (HNSCC) (BeeHive)

Kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda
2. Ukończone co najmniej 18 lat w momencie podpisania Formularza Świadomej Zgody (ICF).
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (HNSCC) z dowodami na chorobę przerzutową lub miejscowo nawrotową/zaawansowaną, niepodatną na radykalne leczenie miejscowe (chirurgię lub radioterapię). Dopuszczalne lokalizacje guza pierwotnego obejmują jamę ustną, gardło środkowe (p16 dodatnie lub ujemne), gardło dolne i krtań. Pacjenci z HNSCC o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu, rakiem płaskonabłonkowym nosogardła lub zatok przynosowych są wykluczeni.
4. W przypadku raka gardła środkowego wymagany jest udokumentowany status wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) (badanie immunohistochemiczne p16 lub DNA/RNA HPV).
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST w wersji 1.1
6. Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
7. Przewidywana długość życia większa niż 12 tygodni.

8. Kryteria specyficzne dla kohorty:

   • Kohorta A: HNSCC R/M w drugiej lub trzeciej linii leczenia, wcześniej leczony inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego (ICI) i z progresją po leczeniu opartym na platynie w warunkach R/M.
   • Kohorta B: HNSCC R/M w pierwszej linii leczenia, bez wcześniejszego leczenia systemowego w warunkach R/M.
9. Gotowość i zdolność do poddania się zarówno nowo pobranej biopsji guza pod kontrolą obrazowania lub chirurgicznej w okresie badań przesiewowych, jak i obowiązkowej biopsji guza w trakcie leczenia.
10. Brak dowodów na przebyte lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, z wyjątkami
11. Brak dowodów na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z niewykrywalnym testem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) są kwalifikowani.
12. Uczestnicy nie mogą mieć znanej historii zakażenia HIV. Testowanie na HIV-1/2 jest wymagane tylko u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka.
13. Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań protokołu.
14. Pacjenci z sondami dożywiającymi (np. zgłębnikami gastrostomijnymi) są kwalifikowani.
15. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, zgodnie z definicją w protokole
16. Uczestniczka płci żeńskiej może uczestniczyć, jeśli spełnia wszystkie kryteria wymienione w protokole
17. Uczestnicy płci męskiej mogą uczestniczyć, jeśli wyrażają zgodę na kryteria wymienione w protokole w okresie interwencji badawczej i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce GSK5764227.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy z nienabłonkowymi histologiami (np. gruczolakorak, raki gruczołów ślinowych i mięsaki) lub HNSCC pochodzącym z nosogardła lub zatok przynosowych są wykluczeni. Uczestnicy z guzami o nieznanym pierwotnym umiejscowieniu (nawet jeśli potwierdzono histologię płaskonabłonkową) również są wykluczeni.
2. Trwające działania niepożądane z poprzedniej terapii, które nie ustąpiły do stopnia ≤1 lub do stanu wyjściowego sprzed poprzedniej terapii (z wyłączeniem np. łysienia, utraty słuchu, bielactwa, endokrynopatii kontrolowanej terapią zastępczą i neuropatii stopnia 2), lub które Badacz, za zgodą Głównego Badacza (PI), uznaje za nieistotne klinicznie dla tolerancji interwencji badawczej w obecnym badaniu klinicznym.
3. Udział w innym badaniu eksperymentalnym w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
4. Wcześniejsze leczenie orlotamabem, enoblituzumabem, I-Dxd lub innymi środkami ukierunkowanymi na B7-H3.

5. Historia choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.

   - W przypadku dostarlimabu: Pacjenci wymagający przewlekłej systemowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką są wykluczeni, z wyjątkiem tych otrzymujących niskie dawki kortykosteroidów (równoważnik ≤10 mg/dzień prednizonu), steroidów wziewnych/miejscowych lub fizjologicznej terapii zastępczej.

6. Poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętniczo-żylne (takie jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itp.) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką (z wyjątkami)

7. Dowody na przerzuty do mózgu, chyba że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

   • Bezobjawowe.
   • Stabilne medycznie przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki.
   • Brak konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki.
   • Brak dowodów obrazowych na ciężki obrzęk zlokalizowany wokół zmiany nowotworowej.
   • Również wykluczeni są pacjenci z nieleczoną progresją z powodu przerzutów do mózgu w trakcie lub po ostatnim leczeniu przed badaniem przesiewowym, dowodami na przerzuty do opon mózgowych/pnia mózgu lub dowodami na ucisk rdzenia kręgowego (wykryty w badaniu radiograficznym, objawowy lub nie).

8. Historia innego pierwotnego guza litego, z wyjątkiem następujących:

   • Guzy lite, które zostały wyleczone i są nieaktywne przez ≥2 lata przed rejestracją i mają bardzo niskie ryzyko nawrotu.
   • Poprzedni pierwotny HNSCC, który został radykalnie wyleczony bez dowodów na chorobę w momencie rejestracji.
   • Odpowiednio leczony rak skóry inny niż czerniak lub złośliwy lentigo bez dowodów na nawrót.
   • Odpowiednio leczony rak in situ (np. rak szyjki macicy in situ) bez dowodów na nawrót.
   • Ostatecznie leczony nienaprzerzutowy rak prostaty.
9. Przeprowadzenie jakiejkolwiek poważnej operacji (takiej jak kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
10. Historia wcześniejszego allogenicznego lub autologicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu stałego.
11. Jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniu kardiologicznym wymienione w protokole.
12. Poważne lub źle kontrolowane nadciśnienie, w tym historia przełomu nadciśnieniowego, encefalopatii nadciśnieniowej, modyfikacji leków przeciwnadciśnieniowych z powodu złej kontroli ciśnienia krwi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub nawracające skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg w okresie badań przesiewowych.

13. Objawy klinicznie istotnego krwawienia lub znacząca skłonność do krwawień w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką, oraz:

    • Otrzymanie jakiejkolwiek transfuzji produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podanie czynników wzrostu kolonii (w tym G-CSF, czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 14 dni przed rejestracją, oraz
    • Oddanie krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości większej niż 500 ml (około 1 pinta) w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
14. Poważne infekcje w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do listy w protokole.
15. Jakakolwiek historia lub obecne dowody choroby płuc
16. Historia ciężkiego zaburzenia neurologicznego lub psychiatrycznego (w tym, ale nie ograniczając się do, padaczki, demencji lub ciężkiej depresji) lub jakikolwiek poważny i/lub niestabilny stan medyczny, psychiatryczny lub inny (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które, według oceny Badacza, mogłyby zakłócać bezpieczeństwo uczestnika, zdolność do udzielenia świadomej zgody, przestrzeganie protokołu lub ocenę wyników badania.
17. Jakikolwiek aktywny stan nerkowy (np. konieczność dializ lub jakikolwiek inny znaczący stan nerkowy, który mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika).
18. Alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik GSK5764227 (ADC, przeciwciało, toksyna GSK5757810); historia ciężkich alergii (np. wstrząs anafilaktyczny) lub ciężkich reakcji związanych z infuzją; lub idiosynkrazja na rekombinowane białka humanizowane lub mysie. Dla Kohorty B dotyczy to również alergii lub nadwrażliwości na dostarlimab lub którykolwiek z jego składników.
19. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od rozpoczęcia interwencji badawczej.
20. Jakikolwiek stan, który zagraża bezpieczeństwu pacjenta lub zakłóca ocenę badania, według oceny Badacza.

21. Jakikolwiek z poniższych stanów wątrobowych:

    • Obecna encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby w klasie B według Childa-Pugha lub cięższa.

    • Marskość wątroby lub obecna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych według oceny Badacza, zdefiniowana przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku/żołądka lub utrzymującej się żółtaczki.

      o Uwaga: Stabilna, niemarska przewlekła choroba wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa) lub zajęcie wątrobowo-żółciowe przez nowotwór jest dopuszczalne, jeśli uczestnik spełnia pozostałe kryteria włączenia.

    • Udokumentowana obecność HBsAg, HBcAb lub HBsAb (z wyjątkiem przypadków, gdy HBsAb wynika z wcześniejszego szczepienia) w badaniu przesiewowym lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

    • Dodatni wynik testu na przeciwciała HCV w badaniu przesiewowym lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

      o Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV z powodu wcześniej wyleczonej choroby mogą być włączeni, jeśli uzyskają potwierdzający ujemny test RNA HCV i uczestnik spełnia pozostałe kryteria włączenia.

    • Dodatni wynik testu RNA HCV w badaniu przesiewowym lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

      • Uwaga: Test RNA HCV jest opcjonalny; uczestnicy z ujemnym testem na przeciwciała HCV nie muszą poddawać się testowaniu RNA HCV.
22. Otrzymanie wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej i nieukończenie okresu wypłukania co najmniej 5 okresów półtrwania lub 28 dni, w zależności od tego, który jest krótszy, przed pierwszą dawką interwencji badawczej, lub konieczność kontynuowania stosowania tych leków w trakcie badania.
23. Historia miejscowej radioterapii paliatywnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Rozległa radioterapia wymaga okresu wypłukania 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
24. Jednoczesne stosowanie następujących leków w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej, lub konieczność ich kontynuowania w trakcie badania