Komplexní multiomické hodnocení biomarkerů ve dvou jednoramenných kohortách k objasnění mechanismů odpovědi a rezistence u recidivujícího/metastatického (R/M) dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (HNSCC) (BeeHive)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Minimálně 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku (HNSCC) s důkazem metastatického nebo lokálně recidivujícího/pokročilého onemocnění nevhodného pro kurativní lokální léčbu (chirurgický zákrok nebo radioterapie).
   Způsobilá primární lokalizace nádoru zahrnuje ústní dutinu, orofarynx (p16 pozitivní nebo negativní), hypofarynx a larynx.
   Pacienti s HNSCC neznámého primárního původu, dlaždicobuněčným karcinomem nosohltanu nebo paranazálních dutin jsou vyloučeni.
4. Pro orofaryngeální karcinom je vyžadován dokumentovaný status lidského papilomaviru (HPV) (imunohistochemie p16 (IHC) nebo HPV DNA/RNA).
5. Alespoň jedna měřitelná léze dle RECIST v1.1
6. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života delší než 12 týdnů.

8. Kohortově specifická kritéria:

   • Kohorta A: R/M HNSCC v druhé nebo třetí linii léčby, předléčený inhibitorem imunitní checkpoint (ICI) a s progresí na platinové terapii v R/M settingu.
   • Kohorta B: R/M HNSCC v první linii léčby, bez předchozí systémové léčby v R/M settingu.
9. Ochota a schopnost podstoupit jak nově získanou, obrazem řízenou nebo chirurgickou biopsii nádoru během screeningového období, tak povinnou biopsii nádoru během léčby.
10. Žádný důkaz minulé nebo aktivní infekce hepatitidou B, s výjimkou
11. Žádný důkaz aktivní infekce hepatitidou C.
    Pacienti s nedetekovatelným testem ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí.
12. Účastníci nesmí mít známou anamnézu infekce HIV.
    Testování HIV-1/2 je vyžadováno pouze u pacientů se známými rizikovými faktory.
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další požadavky protokolu.
14. Pacienti s výživovými sondami (např. gastrostomické sondy) jsou způsobilí.
15. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v protokolu
16. Ženský účastník je způsobilý k účasti, pokud splňuje všechna kritéria uvedená v protokolu
17. Mužští účastníci jsou způsobilí k účasti, pokud souhlasí s kritérii uvedenými v protokolu během období studijní intervence a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce GSK5764227.

Vylučovací kritéria:

1. Účastníci s nedlaždicobuněčnými histologiemi (např. adenokarcinom, karcinomy slinných žláz a sarkomy) nebo HNSCC pocházejícím z nosohltanu nebo paranazálních dutin jsou vyloučeni.
   Účastníci s neznámými primárními nádory (i když je potvrzena dlaždicobuněčná histologie) jsou také vyloučeni.
2. Přetrvávající nežádoucí reakce z předchozí léčby, které se nezotavily na ≤Stupeň 1 nebo na výchozí stav před předchozí léčbou (s výjimkou např. alopecie, ztráty sluchu, vitiliga, endokrinopatie léčené substituční terapií a neuropatie Stupně 2), nebo které vyšetřovatel, se souhlasem hlavního vyšetřovatele studie (PI), považuje za klinicky nevýznamné pro snášenlivost studijní intervence v této klinické studii.
3. Jakákoli účast v jiné výzkumné studii do 4 týdnů před screeningem.
4. Předchozí léčba orlotamabem, enoblituzumabem, I-Dxd nebo jinými látkami cílenými na B7-H3.

5. Anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu v 2 letech před screeningem.

   - Pro dostarlimab: Pacienti vyžadující chronickou systémovou imunosupresivní terapii do 30 dnů před první dávkou jsou vyloučeni, s výjimkou těch, kteří dostávají nízké dávky kortikosteroidů (≤10 mg/den ekvivalentu prednisonu), inhalační/lokální steroidy nebo fyziologickou substituční terapii.

6. Závažné arteriovenózní tromboembolické příhody (jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie atd.) do 3 měsíců před první dávkou (s výjimkami)

7. Důkaz mozkových metastáz, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

   • Asymptomatické.
   • Lékařsky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před podáním první dávky.
   • Nevyžaduje léčbu steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před podáním první dávky.
   • Žádný zobrazovací důkaz závažného edému lokalizovaného kolem nádorové léze.
   • Také jsou vyloučeni pacienti s neléčenou progresí způsobenou mozkovými metastázami během nebo po poslední léčbě před screeningem, pacienti s důkazem meningeálního/kmenového postižení nebo pacienti s důkazem komprese míchy (zjištěné radiografickým vyšetřením, symptomatické nebo ne).

8. Anamnéza jiného primárního solidního nádoru s výjimkou následujícího:

   • Solidní nádory, které byly vyléčeny a neaktivní po dobu ≥2 let před zařazením a s velmi nízkým rizikem recidivy.
   • Předchozí primární HNSCC, který byl kurativně léčen a bez důkazu onemocnění v době zařazení.
   • Adekvátně léčený nemelanomový kožní karcinom nebo lentigo maligna bez důkazu relapsu.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ (např. karcinom děložního hrdla in situ) bez důkazu relapsu.
   • Definitivně léčený nemetastatický karcinom prostaty.
9. Jakýkoli větší chirurgický zákrok (jako je kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
10. Anamnéza předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidního orgánu.
11. Jakákoli z abnormalit kardiologického vyšetření uvedených v protokolu.
12. Závažná nebo špatně kontrolovaná hypertenze, včetně anamnézy hypertenzní krize, hypertenzní encefalopatie, úpravy antihypertenziv kvůli špatné kontrole krevního tlaku do 2 týdnů před první dávkou, nebo opakovaný systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg během screeningového období.

13. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo významná krvácivá tendence do 1 měsíce před první dávkou, a:

    • Příjem jakékoli transfuze krevních produktů (včetně trombocytů nebo erytrocytů) nebo podání kolonie-stimulujících faktorů (včetně G-CSF, granulocytárně-makrofágového kolonie-stimulujícího faktoru nebo rekombinantního erytropoetinu) do 14 dnů před zařazením, a
    • Darování krve nebo krevních produktů více než 500 ml (přibližně 1 pinta) do 1 měsíce před první dávkou studijní intervence.
14. Závažné infekce do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale ne omezeno na, seznamu v protokolu.
15. Jakákoli anamnéza nebo současný důkaz plicního onemocnění
16. Anamnéza závažné neurologické nebo psychiatrické poruchy (včetně, ale ne omezeno na, epilepsie, demence nebo velké deprese) nebo jakýkoli závažný a/nebo nestabilní zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by podle úsudku vyšetřovatele mohl narušit bezpečnost účastníka, jeho schopnost poskytnout informovaný souhlas, dodržování protokolu nebo hodnocení výsledků studie.
17. Jakýkoli aktivní renální stav (např. potřeba dialýzy nebo jakýkoli jiný významný renální stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka).
18. Alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku GSK5764227 (ADC, protilátka, toxin GSK5757810); anamnéza závažných alergií (např. anafylaktický šok) nebo závažných infuzních reakcí; nebo idiosynkrazie na rekombinantní humanizované nebo myší proteiny.
    Pro Kohortu B to také zahrnuje alergii nebo přecitlivělost na dostarlimab nebo kteroukoli jeho složku.
19. Příjem živé vakcíny do 30 dnů od zahájení studijní intervence.
20. Jakýkoli stav, který ohrožuje bezpečnost pacienta nebo narušuje hodnocení studie, podle úsudku vyšetřovatele.

21. Jakýkoli z následujících jaterních stavů:

    • Současná jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza Child-Pugh třídy B nebo závažnější.

    • Cirhóza nebo současné nestabilní jaterní nebo žlučové onemocnění podle hodnocení vyšetřovatele, definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminemie, jícnových/žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky.
      o Poznámka: Stabilní necirhotické chronické jaterní onemocnění (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignitou je přijatelné, pokud účastník jinak splňuje vstupní kritéria.

    • Dokumentovaná přítomnost HBsAg, HBcAb nebo HBsAb (s výjimkou případů, kdy HBsAb je přičitatelné předchozímu očkování) při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.

    • Pozitivní výsledek testu na protilátky HCV při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
      o Poznámka: Účastníci s pozitivním výsledkem testu na protilátky HCV z důvodu předchozího vyléčeného onemocnění mohou být zařazeni, pokud je získán potvrzující negativní test HCV RNA a účastník jinak splňuje vstupní kritéria.

    • Pozitivní výsledek testu HCV RNA při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.

      • Poznámka: Test HCV RNA je volitelný; účastníci s negativním testem na protilátky HCV nejsou povinni podstoupit testování HCV RNA.
22. Přijal předchozí protinádorovou léčbu a nedokončil eliminační období alespoň 5 poločasů nebo 28 dnů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní intervence, nebo vyžaduje pokračující užívání těchto léků během studie.
23. Anamnéza lokální paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
    Rozsáhlá radioterapie vyžaduje eliminační období 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
24. Současné užívání následujících léků do 7 dnů před první dávkou studijní intervence, nebo potřeba pokračovat během studie