En omfattande utvärdering av multiomiska biomarkörer över två enskilda armkohorter för att klarlägga mekanismer för respons och resistens vid återkommande/metastaserande (R/M) huvud- och halscancer med plattcellskaracinom (HNSCC) (BeeHive)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke
2. Minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret (ICF).
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad huvud- och halsplanocellulär cancer (HNSCC) med tecken på metastaserad eller lokalt återkommande/avancerad sjukdom som inte är lämpad för kurativ lokalbehandling (kirurgi eller strålbehandling).
   Berättigade primärtumörlokaliseringar inkluderar munhåla, oropharynx (p16-positiv eller negativ), hypopharynx och larynx.
   Patienter med okänd primärt HNSCC, SCC i nasopharynx eller paranasala sinus är uteslutna.
4. För orofarynxcancer krävs dokumenterad humant papillomvirus (HPV)-status (p16-immunhistokemi (IHC) eller HPV-DNA/RNA).
5. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1
6. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
7. Förväntad livslängd över 12 veckor.

8. Kohortspecifika kriterier:

   • Kohort A: R/M HNSCC i andra- eller tredjelinjesbehandling, förbehandlad med en immuncheckpoint-hämmare (ICI) och med progression på platina-baserad terapi i R/M-situationen.
   • Kohort B: R/M HNSCC i förstalinjesbehandling, systemterapi-naiv i R/M-situationen.
9. Vilja och förmåga att genomgå både en ny, bildvägledd eller kirurgisk tumörbiopsi under screeningsperioden och en obligatorisk under-behandling tumörbiopsi.
10. Inga tecken på tidigare eller aktiv hepatit B-infektion, med undantag
11. Inga tecken på aktiv hepatit C-infektion.
    Patienter med odetekterbart hepatit C-virus (HCV) Ribonukleinsyra (RNA)-test är berättigade.
12. Deltagare får inte ha känd historik av HIV-infektion.
    HIV-1/2-testning krävs endast för patienter med kända riskfaktorer.
13. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorieprov och andra protokollkrav.
14. Patienter med matningssondar (t.ex. gastrostomisondar) är berättigade.
15. Patienter måste ha adekvat organfunktion, som definieras i protokollet
16. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon uppfyller alla kriterier som anges i protokollet
17. Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till kriterierna som anges i protokollet under studieinterventionsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av GSK5764227.

Exklusionskriterier:

1. Deltagare med icke-planocellulära histologier (t.ex. adenocarcinom, spottkörtelcarcinom och sarkom) eller HNSCC som härrör från nasopharynx eller paranasala sinus är uteslutna.
   Deltagare med okända primärtumörer (även om planocellulär histologi bekräftas) är också uteslutna.
2. Har pågående biverkningar från tidigare behandling som inte har återhämtats till ≤Grad 1 eller till baslinjestatus före tidigare behandling (undantag, t.ex. alopeci, hörselnedsättning, vitiligo, endokrinopati som hanteras med substitutionsbehandling och Grad 2-neuropati), eller som huvudundersökaren, med studiens huvudprövningsledares godkännande, anser inte vara kliniskt relevant för tolerabiliteten av studieinterventionen i den aktuella kliniska studien.
3. Deltagande i någon annan prövningsstudie inom 4 veckor före screening.
4. Tidigare behandling med orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd eller andra B7-H3-riktade agenser.

5. Har en historik av autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling under de 2 åren före screening.

   - För dostarlimab: Patienter som kräver kronisk systemisk immunosuppressiv terapi inom 30 dagar före första dosen är uteslutna, förutom de som får lågdos-kortikosteroider (≤10 mg/dag prednisonekvivalent), inhalerad/topisk steroid eller fysiologisk substitutionsbehandling.

6. Allvarliga arteriovena tromboemboliska händelser (såsom djup ventrombos, lungemboli, etc.) inom 3 månader före första dosen (med undantag)

7. Tecken på hjärnmetastaser såvida inte alla följande kriterier är uppfyllda:

   • Asymptomatisk.
   • Medicinskt stabil i minst 4 veckor före initial dosering.
   • Ingen steroidbehandling krävd i minst 2 veckor före initial dosering.
   • Inga bildbevis på allvarligt ödem runt tumörlesionen.
   • Även uteslutna är obehandlad progression på grund av hjärnmetastaser under eller efter den senaste behandlingen före screening, tecken på meningeal/stamhjärnsmetastas eller tecken på ryggmärgskompression (upptäckt genom radiografisk undersökning, symptomatisk eller ej).

8. Historik av en annan primär solid tumör förutom följande:

   • Solida tumörer som har botats och varit inaktiva i ≥2 år före inkludering och med mycket låg risk för återfall.
   • Tidigare HNSCC-primärtumör som har kurativt behandlats utan tecken på sjukdom vid inkludering.
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på återfall.
   • Adekvat behandlat carcinoma in situ (t.ex. cervixcarcinoma in situ) utan tecken på återfall.
   • Definitivt behandlat icke-metastaserad prostatacancer.
9. Har genomgått någon större kirurgi (såsom kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före första dosen av studieinterventionen.
10. Historik av tidigare allogen eller autolog benmärgstransplantation eller transplantation av solidt organ.
11. Något av de kardiologiska undersökningsavvikelserna som anges i protokollet.
12. Allvarlig eller dåligt kontrollerad hypertoni, inklusive historik av hypertensiv kris, hypertensiv encefalopati, justering av antihypertensiva läkemedel på grund av dålig blodtryckskontroll inom 2 veckor före första dosen, eller återkommande systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg under screeningsperioden.

13. Kliniskt signifikanta blödningssymtom eller betydande blödningstendens inom 1 månad före första dosen, och:

    • Mottagande av blodprodukttransfusion (inklusive trombocyter eller erytrocyter) eller administration av kolonistimulerande faktorer (inklusive G-CSF, granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoetin) inom 14 dagar före inkludering, och
    • Blod- eller blodproduktdonation över 500 ml (ungefär 1 pint) inom 1 månad före första dosen av studieinterventionen.
14. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före första dosen, inklusive men inte begränsat till listan i protokollet.
15. Någon historik eller nuvarande tecken på lungsjukdom
16. Historik av allvarlig neurologisk eller psykiatrisk störning (inklusive, men inte begränsat till, epilepsi, demens eller svår depression) eller något allvarligt och/eller instabilt medicinskt, psykiatriskt eller annat tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som, i huvudundersökarens bedömning, kan störa deltagarens säkerhet, förmåga att ge informerat samtycke, protokollföljsamhet eller bedömningen av studieutfall.
17. Har något aktivt njurtillstånd (t.ex. behov av dialys, eller något annat betydande njurtillstånd som kan påverka deltagarens säkerhet).
18. Allergi eller överkänslighet mot någon komponent i GSK5764227 (ADC, antikropp, toxin GSK5757810); historik av svåra allergier (t.ex. anafylaktisk chock) eller svåra infusion-relaterade reaktioner; eller idiosynkrasi mot rekombinant humaniserat eller musprotein.
    För Kohort B inkluderar detta även allergi eller överkänslighet mot dostarlimab eller någon av dess komponenter.
19. Mottagande av levande vaccin inom 30 dagar från start av studieinterventionen.
20. Har något tillstånd som äventyrar patientens säkerhet eller stör bedömningen av studien, enligt huvudundersökarens bedömning.

21. Något av följande hepatiska tillstånd:

    • Nuvarande hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klass B eller svårare cirros.

    • Cirros eller nuvarande instabil leversjukdom eller gallsjukdom enligt huvudundersökarens bedömning, definierad av förekomst av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus-/magsårsvulster eller ihållande gulsot.
      o Not: Stabil icke-cirrotisk kronisk leversjukdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymptomatiska gallsten) eller hepatobiliär involvering av malignitet är acceptabelt om deltagaren i övrigt uppfyller inklusionskriterierna.

    • Dokumenterad förekomst av HBsAg, HBcAb eller HBsAb (förutom när HBsAb tillskrivs tidigare vaccination) vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studieinterventionen.

    • Positivt HCV-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studieinterventionen.
      o Not: Deltagare med positivt HCV-antikroppstestresultat på grund av tidigare botad sjukdom kan inkluderas om ett bekräftande negativt HCV-RNA-test erhålls och deltagaren i övrigt uppfyller inklusionskriterierna.

    • Positivt HCV-RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studieinterventionen.

      • Not: HCV-RNA-testet är frivilligt; deltagare med negativt HCV-antikroppstest behöver inte genomgå HCV-RNA-testning.
22. Har fått tidigare antikancerterapi och inte har avslutat en utsökningsperiod på minst 5 halveringstider eller 28 dagar, beroende på vilket som är kortast, före första dosen av studieinterventionen, eller kräver fortsatt användning av dessa läkemedel under studien.
23. Historik av lokal palliativ strålbehandling inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
    Omfattande fältstrålbehandling kräver en utsökningsperiod på 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
24. Samtidig användning av följande läkemedel inom 7 dagar före första dosen av studieinterventionen, eller behov av att fortsätta under studien