リドカインとケタミンの併用がオピオイド抵抗性慢性がん関連疼痛に果たす役割

背景

オピオイドは慢性がん性疼痛治療の主力であるが、その使用は複数の有害作用、漸増する投与量を必要とする耐性、およびまれにオピオイド誘発性痛覚過敏と関連している。標準的な補助鎮痛薬（抗てんかん薬および抗うつ薬）はわずかな利益をもたらす可能性がある。しかし、最大耐容療法にもかかわらず、多くの患者が難治性疼痛を経験し続けている。

リドカインおよび低用量ケタミンは、その良好な安全性プロファイルと作用機序により、これらの治療困難な疼痛シナリオにおいて有益である可能性がある。これらの薬剤の主な制限は作用持続時間が短いことである。しかし、中枢可塑性およびオピオイド耐性とオピオイド誘発性痛覚過敏の逆転に関与する機序により、一部の研究で観察されたより長い鎮痛効果を説明できるかもしれない。

研究デザイン

これは、オピオイド難治性慢性がん性疼痛患者において、週2回のリドカイン-ケタミン（LK）点滴をアクティブプラセボと比較して評価する、無作為化二重盲検アクティブプラセボ対照クロスオーバー試験である。

以下を評価する：

簡易疼痛評価尺度（BPI）を用いた疼痛強度と身体的機能ベック抑うつ評価尺度（BDI）を用いた情緒的機能患者全体的印象変化尺度（PGIC）を用いた患者報告による全体的改善経口モルヒネ換算量（MME）で表した総オピオイド消費量神経障害性疼痛症状インベントリー（NPSI）を用いた、神経障害性成分が確認された患者における神経障害性疼痛効果

国際疼痛学会の定義に基づく慢性がん性疼痛の診断でアッティコン大学総合病院の疼痛クリニックを受診する成人患者を対象に、適格性をスクリーニングする。参加者は、安定した最適化鎮痛療法にもかかわらず中等度から重度の疼痛を経験し続けている、慢性がん性疼痛を有する成人患者となる。適格患者は、少なくとも1週間、少なくとも1日60mgの経口モルヒネ換算量の安定したオピオイドレジメンにあり、神経障害性疼痛成分を有する患者では安定した補助鎮痛薬を併用している。3か月以上の最低余命とインフォームドコンセントを提供する能力が求められる。重大な肝機能または腎機能障害、管理されていない精神疾患または神経疾患、妊娠、またはリドカイン、ケタミン、ミダゾラムに対する禁忌を有する患者は除外される。神経障害性疼痛成分の存在は、臨床的および検証済みの機器を用いて評価され、神経障害性疼痛に対する治療効果の探索的サブグループ解析を可能にする。

無作為化と盲検化 患者は、コンピューター生成のシーケンスを用いて4名ブロックで無作為化される。割り付けは、連番入り密封エンベロープで隠蔽される。点滴は試験に関与しない麻酔科スタッフにより、同一の無印透明シリンジを使用して調製され、盲検化を維持する。患者と評価者（質問票の補助を行う同伴者またはクリニックスタッフを含む）の両方が治療に対して盲検化される。

介入

アクティブ介入（LK点滴）：

リドカイン4 mg/kg + ケタミン0.2 mg/kg、電子注入ポンプを用いて45分間で投与 実際体重に基づく投与量；BMI >30の場合、理想体重を使用

アクティブプラセボ：ミダゾラム0.02 mg/kgを45分間かけて静脈内投与、鎮痛活性なしで鎮静効果を模倣するために選択

手順：

点滴前：患者は質問票を完了し、簡潔な臨床評価を受ける 静脈内カニューレ挿入および標準モニタリング（パルスオキシメーター、心電図、非侵襲的血圧） 45分間の点滴、その後1時間の点滴後観察 7日間隔で2回の点滴を実施 14日間のウォッシュアウト後、患者は代替介入にクロスオーバーする

レスキュー鎮痛薬

すべての患者はレスキュー鎮痛薬（例：経口オキシコドン）を利用でき、測定および比較のために経口モルヒネ換算量に変換される。

安全性モニタリング 肝機能：研究期間中にSGOT/SGPTをモニタリング 腎機能：クレアチニンおよびGFRをモニタリング

プロトコル調整：

SGOT/SGPTがULNを超える場合 => 点滴を60分に延長；SGOT/SGPT >3倍ULNの場合 => リドカイン投与量を2 mg/kgに減量；SGOT/SGPT >5倍ULN、Child B/C肝疾患、またはGFR <30ml/minの場合 => 参加を中止

一般的な副作用：

リドカイン：めまい、眠気、口周囲錯感覚、悪心、頭痛、構音障害、口渇、金属味 ケタミン：悪心、嘔吐、精神病様作用、頭痛、疲労、鎮静

アウトカム指標

主要アウトカム：

ベースラインから治療終了時までのBPI質問3（疼痛強度）の変化。

副次アウトカム：

身体的機能（BPI） 情緒的機能（BDI） 患者全体的印象変化尺度（PGIC） オピオイド消費量（MME） 神経障害性疼痛（NPSI）

統計解析は、SPSSソフトウェアパッケージ（IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA）およびR Projectを用いて実施される。Shapiro-Wilk検定を適用してデータ分布の正規性を評価し、統計的有意水準を5％（p < 0.05）に設定する。正規分布に従う連続変数は平均±標準偏差（平均±SD）として表し、正規分布に従わないものは中央値および四分位範囲（IQR）として提示する。カテゴリー変数は絶対度数および相対度数（パーセンテージ）として提示する。

クロスオーバーデザインにおける2つの治療条件間の比較は、データ分布の正規性に応じて、対応のあるStudentのt検定またはWilcoxonの符号順位検定を用いて実施する。研究パラメータ間の潜在的な相関を探索するために、ピアソンの相関係数（r）または他の適切な相関係数を計算する。研究結果で必要とされる場合、観察された変化の独立した決定因子を特定するための多変量ロジスティック回帰、または混合効果モデル解析などの追加解析を実施する。

サンプルサイズ計算は、マサチューセッツ総合病院生物統計センターがオンラインで提供するHedwigツールを用いて実施された。この特定のアウトカムを評価する研究からのデータに基づき、標準偏差（SD）が3であると仮定した場合、20名の患者サンプルは、簡易疼痛評価尺度-短縮版の質問3において、ベースラインから治療終了時評価までに臨床的に有意な2ポイントの変化を検出するために、有意水準a=0.05で80％の統計的検出力を有する。これに基づき、少なくとも20名の患者を登録する必要がある。我々は24名の患者の登録を目指す。

リドカイン点滴に関連する一般的な副作用には、めまい、眠気、口周囲錯感覚、悪心、頭痛、構音障害、口渇、金属味が含まれる。ケタミン点滴に関連する一般的な副作用には、悪心、嘔吐、精神病様作用、頭痛、疲労、鎮静が含まれる。このRCTで使用される用量では、これらの薬剤による重篤な有害事象は報告されていない。いかなる有害事象も、実施された対応とともに報告される。