Rollen af samtidig administration af lidocain og ketamin ved opioid-refraktær kronisk kræftrelateret smerte.

Baggrund

Opioider er hovedbehandlingen for kronisk cancerrelateret smerte, men deres brug er forbundet med flere bivirkninger, tolerance, der kræver progressivt højere doser, og i sjældne tilfælde opioidinduceret hyperalgesi. Standard adjuvante analgetika (antiepileptika og antidepressiva) kan give beskeden fordel. Men på trods af maksimalt tolereret terapi fortsætter mange patienter med at opleve refraktær smerte.

Lidocain og lavdosis ketamin kan være gavnlige i disse svært behandlede smertescenarier på grund af deres gunstige sikkerhedsprofil og virkningsmekanismer. Den største begrænsning af disse lægemidler er deres korte virkningsvarighed; dog kan mekanismer, der involverer central plasticitet og reversering af opioidtolerance og opioidinduceret hyperalgesi, forklare de længere smertestillende effekter observeret i nogle undersøgelser.

Studiedesign

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt placebokontrolleret crossover-forsøg, der evaluerer effekten af to ugentlige lidocain-ketamin (LK)-infusioner sammenlignet med aktiv placebo hos patienter med opioidrefraktær kronisk cancerrelateret smerte.

Vi vil vurdere:

Smerteintensitet og fysisk funktion ved hjælp af Brief Pain Inventory (BPI) Følelsesmæssig funktion ved hjælp af Beck Depression Inventory (BDI) Patientrapporteret generel forbedring ved hjælp af Patient Global Impression of Change (PGIC)-skalaen Total opioidforbrug udtrykt som orale morfinaequivalenter (MME) Neuropatiske smerteskader hos patienter med bekræftede neuropatiske komponenter ved hjælp af Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI)

Voksne patienter, der henvender sig til smerteklinikken på Attikon University General Hospital med en diagnose af kronisk cancerrelateret smerte i henhold til International Association for the Study of Pains definition, vil blive screenet for egnethed. Deltagere vil være voksne patienter med kronisk cancerrelateret smerte, der fortsat oplever moderat til svær smerte på trods af stabil, optimeret smertestillende terapi. Egnethedsberettigede patienter vil være på en stabil opioidregime på mindst 60 mg orale morfinaequivalenter pr. dag i mindst en uge, med stabile adjuvante analgetika hos dem med en neuropatisk smertekomponent. En minimum levetid på tre måneder og evnen til at give informeret samtykke vil være påkrævet. Patienter med signifikant leversvigt eller nyresvigt, ukontrolleret psykisk eller neurologisk sygdom, graviditet eller kontraindikationer over for lidocain, ketamin eller midazolam vil blive udelukket. Tilstedeværelsen af en neuropatisk smertekomponent vil blive vurderet klinisk og med validerede instrumenter for at muliggøre eksplorative undergruppanalyser af behandlingseffekter på neuropatisk smerte.

Randomisering og blinding Patienter vil blive randomiseret ved hjælp af en computergenereret sekvens i blokke af fire.

Allokering vil blive skjult i sekventielt nummererede forseglede kuverter. Infusioner vil blive forberedt af anæstesiologipersonale, der ikke er involveret i forsøget, ved hjælp af identiske, umærkede gennemsigtige sprøjter for at opretholde blinding.

Både patienter og vurderingspersoner (herunder ledsagere eller klinikpersonale, der assisterer med spørgeskemaer) vil være blindede for behandlingen.

Intervention

Aktiv intervention (LK-infusion):

Lidocain 4 mg/kg + ketamin 0,2 mg/kg, administreret over 45 minutter ved hjælp af en elektronisk infusionspumpe Dosering baseret på faktuel kropsvægt; for BMI >30 vil ideel kropsvægt blive brugt

Aktiv placebo: Midazolam 0,02 mg/kg IV over 45 minutter, valgt for at efterligne sedative effekter uden analgetisk aktivitet

Procedure:

Præ-infusion: patienter udfylder spørgeskemaer og gennemgår kort klinisk vurdering IV-kanuleindsættelse og standardmonitorering (pulsoximeter, EKG, ikke-invasivt BP) Infusion over 45 minutter, efterfulgt af 1 times post-infusion observation To infusioner vil blive administreret med 7 dages mellemrum Efter en 14-dages udvaskningsperiode krydser patienter over til den alternative intervention

Redningsanalgetika

Alle patienter vil have adgang til redningsanalgetika (f.eks. oral oxycodon), omregnet til orale morfinaequivalenter for måling og sammenligning.

Sikkerhedsmonitorering Leverfunktion: SGOT/SGPT overvåget under studiet Nyrefunktion: Kreatinin og GFR overvåget

Protokoljusteringer:

Hvis SGOT/SGPT over ULN => Forlæng infusion til 60 min; Hvis SGOT/SGPT >3x ULN => Reducer lidocain-dosis til 2 mg/kg; Hvis SGOT/SGPT >5x ULN, Child B/C leversygdom eller GFR <30ml/min => Afbryd deltagelse

Almindelige bivirkninger:

Lidocain: svimmelhed, søvnighed, peri-oral parestesi, kvalme, hovedpine, dysartri, mundtørhed, metallisk smag Ketamin: kvalme, opkastning, psykotomimetiske effekter, hovedpine, træthed, sedation

Resultatmål

Primært resultat:

Ændring i BPI spørgsmål 3 (smerteintensitet) fra baseline til behandlingens afslutning.

Sekundære resultater:

Fysisk funktion (BPI) Følelsesmæssig funktion (BDI) Patient Global Impression of Change (PGIC) Opioidforbrug (MME) Neuropatisk smerte (NPSI)

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS-softwarepakken (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) og R Project. Shapiro-Wilk-testen vil blive anvendt for at vurdere normaliteten af datadistributionen, og niveauet for statistisk signifikans vil blive sat til 5% (p < 0,05). Kontinuerte variable med en normalfordeling vil blive udtrykt som middelværdi ± standardafvigelse (middelværdi ± SD), mens dem, der ikke følger normalfordelingen, vil blive præsenteret som median og interkvartilområde (IQR). Kategoriske variable vil blive præsenteret som absolutte og relative frekvenser (procenter).

Sammenligninger mellem de to behandlingsbetingelser i crossover-designet vil blive udført ved hjælp af den parrede Student's t-test eller Wilcoxon signed-ranks test, afhængigt af normaliteten af datadistributionen. For at udforske potentielle sammenhænge blandt studiemålene vil Pearson's korrelationskoefficient (r) eller andre passende korrelationskoefficienter blive beregnet. Hvis det kræves af studieresultaterne, vil yderligere analyser – såsom multivariabel logistisk regression for at identificere uafhængige determinanter af observerede ændringer, eller mixed-effects modelanalyser – blive udført.

Stikprøvestørrelsesberegning blev udført ved hjælp af Hedwig-værktøjet, der tilbydes online af Massachusetts General Hospital Biostatistics Center. En stikprøve på 20 patienter har 80% statistisk styrke for et signifikansniveau på a=0,05 til at påvise en klinisk signifikant ændring på 2 point i spørgsmål 3 i Brief Pain Inventory - Short Form fra baseline til slutningen af behandlingsvurderingen, givet en SD på 3 baseret på data fra undersøgelser, der vurderer dette specifikke resultat. Baseret på det skal mindst 20 patienter rekrutteres. Vi sigter mod at rekruttere 24 patienter.

Almindelige bivirkninger forbundet med lidocain-infusion inkluderer svimmelhed, søvnighed, peri-oral parestesi, kvalme, hovedpine, dysartri, mundtørhed, metallisk smag. Almindelige bivirkninger forbundet med ketamin-infusion inkluderer kvalme, opkastning, psykotomimetiske effekter, hovedpine, træthed, sedation. Ingen alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret med disse lægemidler ved de doser, der anvendes i denne RCT. Eventuelle bivirkninger vil blive rapporteret sammen med eventuelle tiltag, der blev truffet.