El papel de la coadministración de lidocaína y ketamina en el dolor crónico relacionado con el cáncer refractario a opioides.

Antecedentes

Los opioides son el pilar del tratamiento para el dolor crónico relacionado con el cáncer, pero su uso se asocia con múltiples efectos adversos, tolerancia que requiere dosis progresivamente más altas y, en casos raros, hiperalgesia inducida por opioides. Los analgésicos coadyuvantes estándar (antiepilépticos y antidepresivos) pueden proporcionar un beneficio modesto. Sin embargo, a pesar de la terapia máxima tolerada, muchos pacientes continúan experimentando dolor refractario.

La lidocaína y la ketamina en dosis bajas pueden ser beneficiosas en estos escenarios de dolor difíciles de tratar debido a su perfil de seguridad favorable y sus mecanismos de acción. La principal limitación de estos fármacos es su corta duración de acción; sin embargo, los mecanismos que involucran plasticidad central y la reversión de la tolerancia a opioides y la hiperalgesia inducida por opioides pueden explicar los efectos analgésicos más prolongados observados en algunos estudios.

Diseño del Estudio

Este es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo activo, cruzado, que evalúa la eficacia de dos infusiones semanales de lidocaína-ketamina (LK) en comparación con un placebo activo en pacientes con dolor crónico relacionado con el cáncer refractario a opioides.

Evaluaremos:

Intensidad del dolor y funcionamiento físico utilizando el Inventario Breve del Dolor (BPI) Funcionamiento emocional utilizando el Inventario de Depresión de Beck (BDI) Mejora general informada por el paciente utilizando la escala de Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC) Consumo total de opioides expresado como equivalentes de morfina oral (MME) Efectos del dolor neuropático en pacientes con componentes neuropáticos confirmados utilizando el Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático (NPSI)

Se evaluará la elegibilidad de pacientes adultos que acudan a la clínica del dolor del Hospital General Universitario Attikon con diagnóstico de dolor crónico relacionado con el cáncer según la definición de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. Los participantes serán pacientes adultos con dolor crónico relacionado con el cáncer que continúan experimentando dolor de moderado a severo a pesar de una terapia analgésica optimizada y estable. Los pacientes elegibles estarán con un régimen estable de opioides de al menos 60 mg de equivalentes de morfina oral por día durante al menos una semana, con analgésicos coadyuvantes estables en aquellos con un componente de dolor neuropático. Se requerirá una expectativa de vida mínima de tres meses y la capacidad de proporcionar consentimiento informado. Se excluirán pacientes con disfunción hepática o renal significativa, enfermedad psiquiátrica o neurológica no controlada, embarazo o contraindicaciones para lidocaína, ketamina o midazolam. La presencia de un componente de dolor neuropático se evaluará clínicamente y con instrumentos validados para permitir análisis exploratorios de subgrupos de los efectos del tratamiento sobre el dolor neuropático.

Aleatorización y Enmascaramiento Los pacientes serán aleatorizados utilizando una secuencia generada por computadora en bloques de cuatro.

La asignación se ocultará en sobres sellados numerados secuencialmente. Las infusiones serán preparadas por personal de anestesiología no involucrado en el ensayo, utilizando jeringas transparentes idénticas y sin marcar para mantener el enmascaramiento.

Tanto los pacientes como los evaluadores (incluidos acompañantes o personal de la clínica que ayude con los cuestionarios) estarán enmascarados al tratamiento.

Intervención

Intervención activa (infusión LK):

Lidocaína 4 mg/kg + ketamina 0.2 mg/kg, administrada durante 45 minutos utilizando una bomba de infusión electrónica La dosificación se basará en el peso corporal real; para IMC >30, se utilizará el peso corporal ideal

Placebo activo: Midazolam 0.02 mg/kg IV durante 45 minutos, seleccionado para imitar efectos sedantes sin actividad analgésica

Procedimiento:

Pre-infusión: los pacientes completan cuestionarios y se someten a una breve evaluación clínica Inserción de cánula IV y monitorización estándar (pulsioxímetro, ECG, TA no invasiva) Infusión durante 45 minutos, seguida de 1 hora de observación post-infusión Se administrarán dos infusiones con 7 días de diferencia Después de un período de lavado de 14 días, los pacientes cruzarán a la intervención alternativa

Analgesia de Rescate

Todos los pacientes tendrán acceso a analgésicos de rescate (por ejemplo, oxicodona oral), convertidos a equivalentes de morfina oral para medición y comparación.

Monitorización de Seguridad Función hepática: SGOT/SGPT monitorizados durante el estudio Función renal: Creatinina y FG monitorizados

Ajustes del protocolo:

Si SGOT/SGPT por encima del LSN => Extender la infusión a 60 min; Si SGOT/SGPT >3x LSN => Reducir dosis de lidocaína a 2 mg/kg; Si. SGOT/SGPT >5x LSN, enfermedad hepática Child B/C, o FG <30ml/min => Descontinuar participación

Efectos secundarios comunes:

Lidocaína: mareo, somnolencia, parestesia peri-oral, náuseas, dolor de cabeza, disartria, boca seca, sabor metálico Ketamina: náuseas, vómitos, efectos psicotomiméticos, dolor de cabeza, fatiga, sedación

Medidas de Resultado

Resultado Primario:

Cambio en la pregunta 3 del BPI (intensidad del dolor) desde el inicio hasta el final del tratamiento.

Resultados Secundarios:

Funcionamiento físico (BPI) Funcionamiento emocional (BDI) Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC) Consumo de opioides (MME) Dolor neuropático (NPSI)

El análisis estadístico se realizará utilizando el paquete de software SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, EE. UU.) y R Project. Se aplicará la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad de la distribución de datos, y el nivel de significancia estadística se establecerá en 5% (p < 0.05). Las variables continuas con distribución normal se expresarán como media ± desviación estándar (media ± DE), mientras que aquellas que no sigan la distribución normal se presentarán como mediana y rango intercuartílico (IQR). Las variables categóricas se presentarán como frecuencias absolutas y relativas (porcentajes).

Las comparaciones entre las dos condiciones de tratamiento en el diseño cruzado se realizarán utilizando la prueba t de Student pareada o la prueba de rangos con signo de Wilcoxon, dependiendo de la normalidad de la distribución de datos. Para explorar correlaciones potenciales entre los parámetros del estudio, se calculará el coeficiente de correlación de Pearson (r) u otros coeficientes de correlación apropiados. Si los hallazgos del estudio lo requieren, se realizarán análisis adicionales, como regresión logística multivariable para identificar determinantes independientes de los cambios observados, o análisis de modelos de efectos mixtos.

El cálculo del tamaño de muestra se realizó utilizando la herramienta Hedwig proporcionada en línea por el Centro de Bioestadística del Hospital General de Massachusetts. Una muestra de 20 pacientes tiene un poder estadístico del 80% para un nivel de significancia de a=0.05 para detectar un cambio clínicamente significativo de 2 puntos en la pregunta 3 del Inventario Breve del Dolor - Forma Corta desde el inicio hasta la evaluación al final del tratamiento, dado una DE de 3 basada en datos de estudios que evalúan este resultado particular. Basado en eso, se deben inscribir al menos 20 pacientes. Nuestro objetivo es inscribir a 24 pacientes.

Los efectos secundarios comunes asociados con la infusión de lidocaína incluyen mareo, somnolencia, parestesia peri-oral, náuseas, dolor de cabeza, disartria, boca seca, sabor metálico. Los efectos secundarios comunes asociados con la infusión de ketamina incluyen náuseas, vómitos, efectos psicotomiméticos, dolor de cabeza, fatiga, sedación. No se han reportado eventos adversos graves con estos fármacos en las dosis utilizadas en este ECA. Cualquier evento adverso será reportado, junto con cualquier acción tomada.