利多卡因与氯胺酮联合给药在阿片类药物难治性慢性癌性疼痛中的作用。

背景

阿片类药物是治疗慢性癌性疼痛的主要药物，但其使用伴随多种不良反应、需要逐渐增加剂量的耐受性，以及在罕见情况下可能出现的阿片类药物诱导的痛觉过敏。标准辅助镇痛药（抗癫痫药和抗抑郁药）可能带来有限的益处。然而，尽管进行了最大耐受治疗，许多患者仍持续经历难治性疼痛。

利多卡因和低剂量氯胺酮因其良好的安全性特征和作用机制，可能在这些难以治疗的疼痛场景中具有益处。这些药物的主要局限性在于其作用持续时间短；然而，涉及中枢可塑性、逆转阿片耐受和阿片诱导痛觉过敏的机制，可能解释了一些研究中观察到的较长镇痛效果。

研究设计

这是一项随机、双盲、活性安慰剂对照的交叉试验，旨在评估每周两次利多卡因-氯胺酮（LK）输注与活性安慰剂相比，在阿片类药物难治性慢性癌性疼痛患者中的疗效。

我们将评估：

使用简明疼痛量表（BPI）评估疼痛强度和身体功能 使用贝克抑郁量表（BDI）评估情绪功能 使用患者整体印象变化量表（PGIC）评估患者报告的总体改善 以口服吗啡当量（MME）表示的总阿片类药物消耗量 使用神经病理性疼痛症状量表（NPSI）评估已确认神经病理性成分患者的神经病理性疼痛效应

将筛选在Attikon大学总医院疼痛门诊就诊、根据国际疼痛研究协会定义诊断为慢性癌性疼痛的成年患者的资格。参与者将是患有慢性癌性疼痛、尽管接受稳定、优化的镇痛治疗仍持续经历中度至重度疼痛的成年患者。符合条件的患者需稳定使用至少每天60毫克口服吗啡当量的阿片类药物方案至少一周，对于具有神经病理性疼痛成分的患者，需稳定使用辅助镇痛药。要求最低预期寿命为三个月，并能够提供知情同意。将排除有明显肝或肾功能障碍、未控制的精神或神经系统疾病、妊娠、或对利多卡因、氯胺酮或咪达唑仑有禁忌症的患者。将通过临床评估和验证工具评估神经病理性疼痛成分的存在，以便对神经病理性疼痛的治疗效果进行探索性亚组分析。

随机化和盲法 患者将使用计算机生成的序列进行随机化，每四个一组。分配将隐藏在顺序编号的密封信封中。输注将由不参与试验的麻醉科工作人员准备，使用相同、无标记的透明注射器以保持盲法。患者和评估者（包括协助问卷的同伴或诊所工作人员）将对治疗设盲。

干预

活性干预（LK输注）：

利多卡因4毫克/千克 + 氯胺酮0.2毫克/千克，使用电子输液泵在45分钟内给药 剂量基于实际体重；对于BMI >30，将使用理想体重

活性安慰剂：咪达唑仑0.02毫克/千克静脉注射超过45分钟，选择模拟镇静效果而无镇痛活性

程序：

输注前：患者完成问卷并进行简短临床评估 静脉插管和标准监测（脉搏血氧仪、心电图、无创血压） 输注45分钟，随后进行1小时输注后观察 两次输注间隔7天进行 经过14天的洗脱期后，患者交叉接受替代干预

救援镇痛

所有患者均可获得救援镇痛药（例如口服羟考酮），将转换为口服吗啡当量进行测量和比较。

安全性监测 肝功能：研究期间监测SGOT/SGPT 肾功能：监测肌酐和GFR

方案调整：

如果SGOT/SGPT高于正常上限（ULN）=> 延长输注至60分钟；如果SGOT/SGPT >3倍ULN => 将利多卡因剂量减少至2毫克/千克；如果SGOT/SGPT >5倍ULN、Child B/C级肝病或GFR <30毫升/分钟 => 终止参与

常见副作用：

利多卡因：头晕、嗜睡、口周感觉异常、恶心、头痛、构音障碍、口干、金属味 氯胺酮：恶心、呕吐、拟精神病效应、头痛、疲劳、镇静

结局指标

主要结局：

从基线到治疗结束时BPI问题3（疼痛强度）的变化。

次要结局：

身体功能（BPI） 情绪功能（BDI） 患者整体印象变化（PGIC） 阿片类药物消耗量（MME） 神经病理性疼痛（NPSI）

统计分析将使用SPSS软件包（IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA）和R Project进行。将应用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性，统计显著性水平设定为5%（p < 0.05）。正态分布的连续变量将以均值±标准差（均值±SD）表示，而非正态分布的变量将以中位数和四分位距（IQR）表示。分类变量将以绝对频率和相对频率（百分比）表示。

交叉设计中两种治疗条件之间的比较将使用配对Student's t检验或Wilcoxon符号秩检验进行，具体取决于数据分布的正态性。为探索研究参数之间的潜在相关性，将计算Pearson相关系数（r）或其他适当的相关系数。如果研究结果需要，将进行额外分析，例如多变量逻辑回归以识别观察到的变化的独立决定因素，或混合效应模型分析。

样本量计算使用马萨诸塞州总医院生物统计中心在线提供的Hedwig工具进行。基于评估此特定结局的研究数据，假设标准差为3，20名患者的样本在显著性水平a=0.05下具有80%的统计效力，可检测到简明疼痛量表-简表问题3从基线到治疗结束评估时2分的临床显著变化。基于此，至少需要招募20名患者。我们计划招募24名患者。

与利多卡因输注相关的常见副作用包括头晕、嗜睡、口周感觉异常、恶心、头痛、构音障碍、口干、金属味。与氯胺酮输注相关的常见副作用包括恶心、呕吐、拟精神病效应、头痛、疲劳、镇静。在本随机对照试验使用的剂量下，未报告这些药物有严重不良事件。将报告任何不良事件及采取的任何措施。