Role souběžného podávání lidokainu a ketaminu u opioid-refrakterní chronické bolesti související s rakovinou.

Pozadí

Opioidy jsou hlavní složkou léčby chronické bolesti související s rakovinou, ale jejich užívání je spojeno s četnými nežádoucími účinky, tolerancí vyžadující postupně vyšší dávky a ve vzácných případech s opioidem indukovanou hyperalgezií. Standardní adjuvantní analgetika (antiepileptika a antidepresiva) mohou poskytovat mírný přínos. Nicméně i přes maximálně tolerovanou terapii mnoho pacientů stále pociťuje refrakterní bolest.

Lidokain a nízké dávky ketaminu mohou být prospěšné v těchto obtížně léčebných bolestivých stavech díky svému příznivému bezpečnostnímu profilu a mechanismům účinku. Hlavním omezením těchto léků je jejich krátká doba účinku; avšak mechanismy zahrnující centrální plasticitu a reverzi tolerance na opioidy a opioidem indukované hyperalgezie mohou vysvětlovat delší analgetické účinky pozorované v některých studiích.

Design studie

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivní placebem kontrolovaná, křížová studie hodnotící účinnost dvou týdenních infuzí lidokain-ketamin (LK) ve srovnání s aktivním placebem u pacientů s opioid-refrakterní chronickou bolestí související s rakovinou.

Budeme hodnotit:

Intenzitu bolesti a fyzické fungování pomocí Krátkého dotazníku bolesti (BPI) Emocionální fungování pomocí Beckova inventáře deprese (BDI) Celkové zlepšení hlášené pacientem pomocí škály Celkového dojmu pacienta ze změny (PGIC) Celkovou spotřebu opioidů vyjádřenou jako ekvivalenty perorálního morfinu (MME) Účinky na neuropatickou bolest u pacientů s potvrzenou neuropatickou složkou pomocí Inventáře symptomů neuropatické bolesti (NPSI)

Dospělí pacienti navštěvující kliniku bolesti Všeobecné univerzitní nemocnice Attikon s diagnózou chronické bolesti související s rakovinou podle definice Mezinárodní asociace pro studium bolesti budou vyšetřeni na způsobilost. Účastníci budou dospělí pacienti s chronickou bolestí související s rakovinou, kteří nadále pociťují středně silnou až silnou bolest navzdory stabilní, optimalizované analgetické terapii. Způsobilí pacienti budou na stabilním opioidovém režimu alespoň 60 mg ekvivalentů perorálního morfinu denně po dobu alespoň jednoho týdne, s stabilními adjuvantními analgetiky u těch s neuropatickou složkou bolesti. Bude vyžadována minimální očekávaná délka života tří měsíců a schopnost poskytnout informovaný souhlas. Pacienti s významnou jaterní nebo renální dysfunkcí, nekontrolovaným psychiatrickým nebo neurologickým onemocněním, těhotenstvím nebo kontraindikacemi pro lidokain, ketamin nebo midazolam budou vyloučeni. Přítomnost neuropatické složky bolesti bude hodnocena klinicky a pomocí validovaných nástrojů, aby umožnila průzkumné podskupinové analýzy účinků léčby na neuropatickou bolest.

Randomizace a zaslepení Pacienti budou randomizováni pomocí počítačem generované sekvence v blocích po čtyřech. Přidělení bude skryto v postupně číslovaných zapečetěných obálkách. Infuze budou připraveny anesteziologickým personálem nezapojeným do studie, za použití identických, neoznačených průhledných stříkaček k zachování zaslepení. Jak pacienti, tak hodnotitelé (včetně doprovodu nebo personálu kliniky pomáhajícího s dotazníky) budou zaslepeni k léčbě.

Intervence

Aktivní intervence (LK infuze):

Lidokain 4 mg/kg + ketamin 0,2 mg/kg, podávaný po dobu 45 minut pomocí elektronické infuzní pumpy Dávkování na základě skutečné tělesné hmotnosti; pro BMI >30 bude použita ideální tělesná hmotnost

Aktivní placebo: Midazolam 0,02 mg/kg IV po dobu 45 minut, vybraný k napodobení sedativních účinků bez analgetické aktivity

Procedura:

Před infuzí: pacienti vyplní dotazníky a podstoupí krátké klinické vyšetření Zavedení IV kanyly a standardní monitorování (pulzní oxymetr, EKG, neinvazivní TK) Infuze po dobu 45 minut, následovaná 1hodinovým pozorováním po infuzi Dvě infuze budou podány s odstupem 7 dní Po 14denní vylučovací periodě pacienti přejdou k alternativní intervenci

Záchranná analgezie

Všichni pacienti budou mít přístup k záchranným analgetikům (např. perorální oxykodon), převedeným na ekvivalenty perorálního morfinu pro měření a porovnání.

Bezpečnostní monitorování Jaterní funkce: SGOT/SGPT monitorovány během studie Ledvinová funkce: Kreatinin a GFR monitorovány

Úpravy protokolu:

Pokud SGOT/SGPT nad horní hranicí normálu => prodloužit infuzi na 60 min; pokud SGOT/SGPT >3x horní hranice normálu => snížit dávku lidokainu na 2 mg/kg; pokud SGOT/SGPT >5x horní hranice normálu, Child B/C onemocnění jater, nebo GFR <30ml/min => ukončit účast

Časté nežádoucí účinky:

Lidokain: závratě, ospalost, periorální parestézie, nevolnost, bolest hlavy, dysartrie, sucho v ústech, kovová chuť Ketamin: nevolnost, zvracení, psychotomimetické účinky, bolest hlavy, únava, sedace

Výsledné ukazatele

Primární výsledek:

Změna v otázce 3 BPI (intenzita bolesti) od výchozího stavu do konce léčby.

Sekundární výsledky:

Fyzické fungování (BPI) Emocionální fungování (BDI) Celkový dojem pacienta ze změny (PGIC) Spotřeba opioidů (MME) Neuropatická bolest (NPSI)

Statistická analýza bude provedena pomocí softwarového balíčku SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA) a projektu R. Test Shapiro-Wilk bude použit k posouzení normality rozdělení dat a hladina statistické významnosti bude stanovena na 5 % (p < 0,05). Spojité proměnné s normálním rozdělením budou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka (průměr ± SD), zatímco ty, které se neřídí normálním rozdělením, budou prezentovány jako medián a interkvartilové rozpětí (IQR). Kategorické proměnné budou prezentovány jako absolutní a relativní četnosti (procenta).

Porovnání dvou léčebných podmínek v křížovém designu bude provedeno pomocí párového Studentova t-testu nebo Wilcoxonova testu seřazených znamének, v závislosti na normalitě rozdělení dat. K prozkoumání potenciálních korelací mezi studijními parametry bude vypočítán Pearsonův korelační koeficient (r) nebo jiné vhodné korelační koeficienty. Pokud to budou vyžadovat výsledky studie, budou provedeny další analýzy – jako multivariační logistická regrese k identifikaci nezávislých determinant pozorovaných změn nebo analýzy modelů smíšených efektů.

Výpočet velikosti vzorku byl proveden pomocí nástroje Hedwig poskytovaného online Biostatistickým centrem Massachusetts General Hospital. Vzorek 20 pacientů má 80% statistickou sílu pro hladinu významnosti a=0,05 k detekci klinicky významné změny 2 bodů v otázce 3 Krátkého dotazníku bolesti – krátké formy od výchozího stavu do hodnocení na konci léčby, s ohledem na SD 3 na základě dat ze studií hodnotících tento konkrétní výsledek. Na základě toho je třeba zařadit alespoň 20 pacientů. Cílíme na zařazení 24 pacientů.

Časté nežádoucí účinky spojené s infuzí lidokainu zahrnují závratě, ospalost, periorální parestézie, nevolnost, bolest hlavy, dysartrie, sucho v ústech, kovová chuť. Časté nežádoucí účinky spojené s infuzí ketaminu zahrnují nevolnost, zvracení, psychotomimetické účinky, bolest hlavy, únava, sedace. U těchto léků v dávkách používaných v této RCT nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody. Jakékoli nežádoucí příhody budou hlášeny spolu s jakoukoli přijatou akcí.