Le Rôle de la Coadministration de Lidocaïne et de Kétamine dans la Douleur Chronique liée au Cancer Réfractaire aux Opioïdes.

Contexte

Les opioïdes constituent la base du traitement de la douleur chronique liée au cancer, mais leur utilisation est associée à de multiples effets indésirables, à une tolérance nécessitant des doses progressivement plus élevées et, dans de rares cas, à une hyperalgésie induite par les opioïdes. Les analgésiques adjuvants standard (anticonvulsivants et antidépresseurs) peuvent apporter un bénéfice modeste. Cependant, malgré un traitement maximalement toléré, de nombreux patients continuent de souffrir de douleurs réfractaires.

La lidocaïne et la kétamine à faible dose peuvent être bénéfiques dans ces scénarios de douleur difficiles à traiter en raison de leur profil de sécurité favorable et de leurs mécanismes d'action. La principale limitation de ces médicaments est leur courte durée d'action ; cependant, des mécanismes impliquant la plasticité centrale et l'inversion de la tolérance aux opioïdes et de l'hyperalgésie induite par les opioïdes peuvent expliquer les effets analgésiques plus longs observés dans certaines études.

Schéma de l'étude

Il s'agit d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo actif, en cross-over, évaluant l'efficacité de deux perfusions hebdomadaires de lidocaïne-kétamine (LK) par rapport à un placebo actif chez des patients souffrant de douleur chronique liée au cancer réfractaire aux opioïdes.

Nous évaluerons :

L'intensité de la douleur et le fonctionnement physique à l'aide de l'inventaire abrégé de la douleur (BPI) Le fonctionnement émotionnel à l'aide de l'inventaire de dépression de Beck (BDI) L'amélioration globale rapportée par le patient à l'aide de l'échelle d'impression globale de changement du patient (PGIC) La consommation totale d'opioïdes exprimée en équivalents morphiniques oraux (MME) Les effets de la douleur neuropathique chez les patients avec des composantes neuropathiques confirmées à l'aide de l'inventaire des symptômes de douleur neuropathique (NPSI)

Les patients adultes se présentant à la clinique de la douleur de l'hôpital général universitaire Attikon avec un diagnostic de douleur chronique liée au cancer selon la définition de l'Association internationale pour l'étude de la douleur seront examinés pour leur éligibilité. Les participants seront des patients adultes souffrant de douleur chronique liée au cancer qui continuent à ressentir une douleur modérée à sévère malgré un traitement analgésique stable et optimisé. Les patients éligibles seront sous un régime stable d'opioïdes d'au moins 60 mg d'équivalents morphiniques oraux par jour pendant au moins une semaine, avec des analgésiques adjuvants stables chez ceux présentant une composante de douleur neuropathique. Une espérance de vie minimale de trois mois et la capacité de fournir un consentement éclairé seront requises. Les patients présentant une dysfonction hépatique ou rénale significative, une maladie psychiatrique ou neurologique non contrôlée, une grossesse, ou des contre-indications à la lidocaïne, la kétamine, ou le midazolam seront exclus. La présence d'une composante de douleur neuropathique sera évaluée cliniquement et avec des instruments validés pour permettre des analyses exploratoires en sous-groupes des effets du traitement sur la douleur neuropathique.

Randomisation et mise en aveugle Les patients seront randomisés à l'aide d'une séquence générée par ordinateur en blocs de quatre.

L'allocation sera dissimulée dans des enveloppes scellées numérotées séquentiellement. Les perfusions seront préparées par le personnel d'anesthésiologie non impliqué dans l'essai, en utilisant des seringues transparentes identiques et non marquées pour maintenir l'aveuglement.

Les patients et les évaluateurs (y compris les accompagnants ou le personnel de la clinique aidant avec les questionnaires) seront mis en aveugle quant au traitement.

Intervention

Intervention active (perfusion LK) :

Lidocaïne 4 mg/kg + kétamine 0,2 mg/kg, administrées sur 45 minutes à l'aide d'une pompe à perfusion électronique Dosage basé sur le poids corporel réel ; pour un IMC >30, le poids corporel idéal sera utilisé

Placebo actif : Midazolam 0,02 mg/kg IV sur 45 minutes, choisi pour imiter les effets sédatifs sans activité analgésique

Procédure :

Pré-perfusion : les patients remplissent les questionnaires et subissent une brève évaluation clinique Insertion d'un cathéter IV et surveillance standard (oxymètre de pouls, ECG, TA non invasive) Perfusion sur 45 minutes, suivie d'une observation post-perfusion d'une heure Deux perfusions seront administrées à 7 jours d'intervalle Après une période de washout de 14 jours, les patients passent à l'intervention alternative

Analgésie de secours

Tous les patients auront accès à des analgésiques de secours (par exemple, l'oxycodone orale), convertis en équivalents morphiniques oraux pour la mesure et la comparaison.

Surveillance de la sécurité Fonction hépatique : SGOT/SGPT surveillés pendant l'étude Fonction rénale : Créatinine et DFG surveillés

Ajustements du protocole :

Si SGOT/SGPT au-dessus de la LSN => Prolonger la perfusion à 60 min ; Si SGOT/SGPT >3x LSN => Réduire la dose de lidocaïne à 2 mg/kg ; Si SGOT/SGPT >5x LSN, maladie hépatique Child B/C, ou DFG <30 ml/min => Interrompre la participation

Effets secondaires courants :

Lidocaïne : étourdissements, somnolence, paresthésie péri-orale, nausées, céphalée, dysarthrie, sécheresse buccale, goût métallique Kétamine : nausées, vomissements, effets psychotomimétiques, céphalée, fatigue, sédation

Mesures des résultats

Résultat principal :

Changement de la question 3 du BPI (intensité de la douleur) du début à la fin du traitement.

Résultats secondaires :

Fonctionnement physique (BPI) Fonctionnement émotionnel (BDI) Impression globale de changement du patient (PGIC) Consommation d'opioïdes (MME) Douleur neuropathique (NPSI)

L'analyse statistique sera réalisée à l'aide du logiciel SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, États-Unis) et du projet R. Le test de Shapiro-Wilk sera appliqué pour évaluer la normalité de la distribution des données, et le niveau de signification statistique sera fixé à 5% (p < 0,05). Les variables continues avec une distribution normale seront exprimées en moyenne ± écart-type (moyenne ± ET), tandis que celles ne suivant pas une distribution normale seront présentées sous forme de médiane et d'intervalle interquartile (IIQ). Les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences absolues et relatives (pourcentages).

Les comparaisons entre les deux conditions de traitement dans le schéma en cross-over seront effectuées à l'aide du test t de Student apparié ou du test des rangs signés de Wilcoxon, selon la normalité de la distribution des données. Pour explorer les corrélations potentielles entre les paramètres de l'étude, le coefficient de corrélation de Pearson (r) ou d'autres coefficients de corrélation appropriés seront calculés. Si nécessaire en fonction des résultats de l'étude, des analyses supplémentaires - telles qu'une régression logistique multivariée pour identifier les déterminants indépendants des changements observés, ou des analyses de modèles à effets mixtes - seront menées.

Le calcul de la taille de l'échantillon a été effectué à l'aide de l'outil Hedwig fourni en ligne par le Centre de biostatistique de l'hôpital général du Massachusetts. Un échantillon de 20 patients a une puissance statistique de 80% pour un niveau de signification de a=0,05 pour détecter un changement cliniquement significatif de 2 points à la question 3 de l'inventaire abrégé de la douleur - version courte du début à la fin de l'évaluation du traitement, étant donné un ET de 3 basé sur des données d'études évaluant ce résultat particulier. Sur cette base, au moins 20 patients doivent être inclus. Nous visons à inclure 24 patients.

Les effets secondaires courants associés à la perfusion de lidocaïne comprennent les étourdissements, la somnolence, la paresthésie péri-orale, les nausées, la céphalée, la dysarthrie, la sécheresse buccale, le goût métallique. Les effets secondaires courants associés à la perfusion de kétamine comprennent les nausées, les vomissements, les effets psychotomimétiques, la céphalée, la fatigue, la sédation. Aucun événement indésirable grave n'a été signalé avec ces médicaments aux doses utilisées dans cet ECR. Tout événement indésirable sera signalé, ainsi que toute action entreprise.